#. 간략한 소개

이 글은 2007년 『Biochimica et Biophysica Acta』라는 학술저널(research journal)에 게재된 인간 프리온 병(human prion disease)에 관한 소개 논문(review article)이다. 논문의 제목은 「Update on human prion disease」이며, 저자는 영국 University of College London의 Jonathan Wadsworth와 John Collinge이다. 의학과 생물학과 관련된 전문 용어가 많아서, 각 용어는 "괄호 ()" 안에 영어와 한자로 같이 표기했다. 본문 안에 [숫자]로 표시한 부분은 논문 원본에 기재된 참고문헌 번호이며, <숫자>로 표시한 부분이 있다면 그것은 내가 번역하면서 추가설명이 필요한 부분을 따로 주석처리한 것이다. 혹시라도 이 글을 인용하고자 하는 사람은 반드시 원 논문 <Wadsworth JDF, and Collinge J. 2007. Update on human prion disease. Biochim Biophys Acta 1772: 598-609>을 참조했음을 명시하기 바란다. [링크] 그리고 내 번역이 도움되었다면 "나의 번역이 도움되었음"을 표현해주는 것도 고맙긴 하겠다. 참고로 번역 #1[링크], 번역 #2[링크], 번역 #3[링크]도 있으니, 순서대로 읽으면 좋다.
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7. 인간 프리온 병의 말단 조직 발병(peripheral pathogenesis)

뇌 내 PrPSc 연구와 더불어 말단 조직(peripheral tissues, 末端組織)에 대한 감염 연구도 함께 진행되었다. 이들 연구에서 vCJD의 발병(pathogenesis, 發病)은 다른 CJD와 매우 다르다는 것이 밝혀졌다. vCJD 환자의 림프세망 조직(lymphoreticular tissues, -細網組織)에서는 PrPSc가 기꺼이 확인되지만, 일반적인 CJD나 유전성 프리온 병에서는 그렇지 않다 [84, 108, 137-142]. 시체에서 추출한 뇌하수체 호르몬(pituitary hormone, 腦下垂體-)을 사용해 나타나는 iCJD [138] 또는 쿠루에서 [우리의 보고하지 않은 결과(our unpublished data)] 편도선에 프리온 감염이 일어나지 않았다는 사실은 vCJD의 특이적인 발병이 감염의 말단 경로(peripheral routes of infection)보다는 프리온 계통의 효과와 관련이 있다는 것을 뜻한다.

림프 소절(lymphoid follicles, -小節)의 밀도(density, 密度)에 따라서 vCJD 말단 조직의 PrPSc 농도는 매우 다양할 수 있는데, 뇌를 기준으로 상대적인 비교를 했을 때 편도선(tonsil, 扁桃腺)에서 PrPSc 농도는 뇌에 존재하는 양의 10%이고 [84, 138] 직장(rectum, 直腸)에서는 0.002% 정도 존재한다 [84]. 제4t형이라 불리는 특이한 형태의 PrPSc는 사망 전(ante-mortem) 그리고 사망 후(post-mortem) vCJD 환자의 편도선에서 모두 나타나고 [84, 138] (그림 1), 여기에는 수혈로 이차 감염된 vCJD 사례도 포함된다 [87]. 편도선에 존재하는 제4t형 PrPSc는 vCJD에서 나타나는 제4형 글리코형(glycoform) PrPSc의 비율에서 차이가 나는데 [84, 138], 이것은 PrP 당화(glycosylation, 糖化)에 대한 조직 및 계통 특이적 효과(tissue- and strain-specific effect)의 중첩(superimposition, 重疊)이 있음을 암시한다 [80, 138]. 림프세망 조직 감염은 신경 침투(neuroinvasion, 神經浸透)보다 시간상으로 먼저 발생한다고 생각하며, 실제로 vCJD가 진행하기 전의 환자에서 적출해 보관한 외과 수술 표본(surgical samples)에서도 확인되었기 때문에 [81, 143], 편도선 생검(tonsil biopsy, 扁桃腺生檢)으로 초기 임상 단계 혹은 증상이 나타나기 전에도 확진(firm diagnosis, 確診)이 가능하다 [4]. 초기 진단은 추가 검사(further investigation, 追加檢査)를 필요 없게 하는데, 여기에는 뇌 생검(brain biopsy, 腦生檢)이 있으며, [아마도 불필요하다고 생각되는] 잠재적인 처치 조건(treatable conditions, 處置條件)을 배제하는 데 필요하고, 광범위한 중추 신경계 손상이 발생하기 전에 사전에 개입하는 것이 목적인 잠재적인 처치법(treatment)과 임상 시험(clinical trials)의 출현으로 그 중요성은 점점 커지고 있다 [4]. 지금까지 편도선 생검은 임상에서 vCJD를 진단할 때 100% 감도(sensitivity, 感度)와 특이성(specificity, 特異性)를 보였다 [84, 94, 137, 138] [그리고 우리의 보고하지 않은 결과(and our unpublished data)].

vCJD가 말단 조직에서 특이적으로 발병한다는 사실은 대중 일반의 vCJD 감염을 조사하는 것이 목적인 유병률 탐색(prevalence screening, 有病率探索)의 근거가 됐다. 수술 과정 중에 익명의 환자에서 얻은 림프세망 조직을 사용한 프리온 탐색(screening)이 두 번 시행되었다 [81, 82]. 편도선이 충수(appendix, 蟲垂)보다 vCJD를 진단하는데 더 나은 것으로 보이지만 [144], 12,000개라는 상당히 많은 충수 표본을 대상으로 한 후향 탐색(retrospective screening, 後向探索)에서 양성 반응을 보이는 표본(specimens)이 세 개가 보고되었다는 것은 시사하는 바가 크다 [81]. 2,000개의 편도선 표본을 이용한 시험적인 규모의 전향 연구(prospective study, 前向硏究)에서는, 이 방법이 실제로 매우 높은 감도를 보임에도, 프리온에 대해 어떠한 양성 반응도 나오지 않았다 [82]. 그러나 이 검사에서 음성이 나왔다 하더라도 상당한 지역 감염(community infection)이 없다고 안심할 수는 없다. 왜냐하면, 이 연구에서 사용한 표본 크기(sample size)가 상대적으로 작았으며, 인구통계적이며 연령과 관련한 요소(demographic and age-related factors)가 진단에 영향을 미쳤을 수도 있고, 장기간 지속되는 잠복기 중에는 프리온 감염 여부를 확인 못 했을 가능성도 있기 때문이다 [82]. 따라서 영국에서 vCJD 프리온 감염의 유병률(prevalence, 有病率)을 파악하기 위해 질병 관련 PrP를 찾아내기 위한 100,000여 개의 편도선 표본을 탐색할 목적으로 국가적인 대규모 연구(national large scale study)가 지금 영국 보건부(Department of Health)를 중심으로 구성되고 있다.

8. vCJD 프리온의 이차 전염

vCJD 특이한 발병과 더불어서, 알려지지 않았지만 임상적 증상이 없는 BSE 프리온 감염이 잠재적으로 매우 높은 유병률을 보인다는 사실은 혈액 제제(blood products, 血液製劑)와 오염된 수술 및 의료 도구를 통해 vCJD 프리온이 의원성으로 전염될 수 있다는 중차대한 위험이 있을 수 있다는 우려가 있었다 [80, 84, 142, 145].

실제로 수혈과 연관된 vCJD 프리온 감염의 세 가지 사례가 프리온에 노출되었다고 알려진 개체의 매우 작은 코호트(cohort)에서 이미 보고되었다 [85-87]. 프리온은 전형적인 살균 과정(conventional sterilization procedures)에서도 살아남으며, 프리온으로 오염된 외과용 스테인리스 수술 도구를 멸균(滅菌) 후 쥐에 이식했을 때, 눈에 띌 만한 효율로 쥐가 프리온에 감염되었다 [146, 147].

사전 예방적 위험 감소 수단(precautionary rick reduction measures)이 혈액과 혈액 제제에 이미 적용되고 있다 [85, 148]. 그러나 오염된 외과 수술 도구 사용으로 발생할 수 있는 vCJD 의원성 전염(iatrogenic transmission)에 대한 우려는 아직 해소되지 않았다. vCJD가 쥐에 대한 감염할 때, 낮은 규정 농도(titer, 規定濃度) 수준의 전염성을 감지할 수 있는 능력을 심각하게 낮추는 감염 장벽(transmission barrier, 感染障壁)이 관계되어 있다 [77-79, 149]. vCJD 프리온 분석을 위해 사용할 감염 장벽이 없는 모델(transmission barrier-free model) 개발이 늦어지고 있기 때문에, 위험 예측 모델(risk assessment models) 구축을 위해서 PrPSc에 대한 높은 감도의 면역 측정법(immunodetection, 免疫測定法)을 이용해 혈액과 같은 말단 조직(peripheral tissue)에 존재하는 PrPSc 양에 대한 상한선(upper limit, 粳隔線)을 결정한다 [84, 141, 142]. vCJD에서 고농도의 PrPSc는 대부분 중추 신경계(central nerve system, 中樞神經系)과 림프세망 조직에서 제한적으로 존재하는 것처럼 보인다. 외과적으로 중요한 조직 상당수가 뇌보다 10,000-100,000배 낮은 수준의 PrPSc 양을 보이지만 [84], vCJD 직장(rectum, 直腸)에서 프리온 전염성을 확인하는 연구 결과는, 비록 PrPSc를 거의 찾아내지 못했음에도, vCJD에서 나타나는 실험적으로 [확인한] 설치류 프리온 계통(experimental rodent prion strain)과 매우 유사한 PrPSc/프리온 전염성 비율(PrPSc/prion infectivity ratios)과 일치한다 [145]. 이러한 발견은 vCJD 프리온 이차 전염을 줄이려는 위험 감소 전략(risk reduction strategies)을 결정하는 PrPSc 분석의 가치(value)를 강하게 지지할 뿐만 아니라, vCJD의 의원성 전염이 오염된 내시경(endoscopes, 內視鏡), 생검용 겸자(biopsy forceps, 生檢用鉗子) 또는 외과 수술 도구 사용으로 발생할 수 있다는 우려를 더욱 증폭시킨다 [142, 145, 147, 150, 151].

vCJD 유행의 궁극적인 규모(eventual size)가 어느 정도일지 예측하는 연구는 매우 다양하지만, vCJD의 현재 사례를 근거로 한 최근의 몇몇 평가에서 전체적인 유행(total epidemic)은 상대적으로 작을 것이라는 전망을 했다 [152]. 그러나 핵심적인 불확실성(key uncertainties), 특히 잠복기 주요 유전적 영향에 대한 불확실성에 대해 주의가 필요하다 [54, 55]. 중요한 것은, 그러한 모델로는 감염 개체 수를 측정할 수 없다는 사실로, 그 이유에 대해서는 명확하지 않은 채로 남아 있다. 쿠루의 평균 잠복기는 대략 12년인 것으로 측정되었으며 [75], 인간의 시체에서 추출한 뇌하수체 호르몬 사용으로 발생한 iCJD에서도 비슷한 수준의 잠복기를 보인다 [70]. 그러나 쿠루의 최대 잠복기는 50년을 넘을 수 있다 [75]. 소와 인간 사이의 BSE 전염 장벽(transmission barrier)에 대해서는 알려지지 않았으며 직접 측정할 수도 없다. 그러나 소와 쥐 사이의 BSE 전염 장벽은 비교 종말점 적정법(comparative endpoint titration, 比較終末點滴定法) 검사 덕분에 실험적으로 잘 밝혀졌다. BSE 프리온은 경구 복용(oral dosing, 經口服用) 등으로 쉽게 실험 쥐에 전염된다 [153]. C57B1/6라는 실험 쥐를 이용해 확인한 쥐의 LD50(50% 사망률[mortality, 死亡率]을 보이는 치사량[lethal dose, 치사량])은 소보다 약 500배 높다 [154]. 그리고 평균 잠복기도 세 배에서 네 배 증가한다. 인간 BSE 감염에서도 30년 혹은 그 이상의 평균 잠복기가 나타날 수 있다고 예상할 수 있으며, 일반적인 인간 수명(typical human lifespan)에 근접하는 (또는 그것을 능가할지도 모르는) 상당히 긴 잠복기가 이 경우에 나타날 수도 있다 [75]. 그러나 (인간 대 인간 전염이 원인인) vCJD 이차 전염의 평균 잠복기는 BSE 프리온에 노출되었 때 나타나는 vCJD 일차 전염보다 상당히 짧을 것으로 예상했다. vCJD 이차 전염의 첫 임상 사례에서 나타난 잠복기는 6-6.5년이었는데 [85, 87], 이것은 경구 경로(oral route, 經口經路)를 통한 감염이 유전성 경로(parental routes)보다 전형적으로 더 긴 잠복기를 보이는 것과 마찬가지로 vCJD의 일차 전염으로 나타나는 가장 짧은 잠복기도 (이차 전염으로 나타나는 것보다) 훨씬 길 수도 있다는 것을 뜻한다. 가장 어린 환자의 사례를 근거로 vCJD 일차 전염의 최단 잠복기(the shortest incubation periods)를 사전 평가(preliminary estimate, 事前評價)했을 때 대략 12개월이었으며, 이는 vCJD 이차 전염의 최단 잠복기를 외삽(extrapolation, 外揷)해서 얻은 결과와 일치한다 [75].

VV와 MV 같은 PRNP 유전자 코돈 129번 유전형(PRNP codon 129 genotypes)을 가진 개체 또한 BSE 프리온에 의한 일차 전염 또는 vCJD에 의한 이차 전염 후에 상당히 긴 평균 잠복기를 보이는 병이 진행하는지는 불분명한 채로 남아 있다. PRNP 129MV 유전형의 피를 수혈한 사람의 림프세망 조직에 프리온이 감염되었음을 생검으로 확인했다는 보고가 있으나, 그는 파열된 복부 대동맥류(ruptured aortic aneurysm, -腹部大動脈類)로 죽었으며 신경 장애를 겪었는지에 대한 알려진 증거는 없다. 그리고 뇌에서 vCJD가 발생했을 때 나타나는 병적 특징(pathological features)도 없었다 [86]. 이 개체가 죽지 않고 오래 살았다면 임상적으로 프리온 병이 진행되었을지 그리고 vCJD의 표현형이 나타났을지도 분명치 않다. 프리온 감염의 잠복(subclinical, 潛伏) 혹은 보균(carrier, 保菌) 상태가 동물 모델에서 확인되었는데 [134, 155], 이것은 인간 프리온 단백질을 발현하는 유전자 이식 쥐에 BSE 또는 vCJD를 접종하는 실험으로 밝혀졌다 [79, 131, 132, 136]. 이렇게 '인간화(humanized)'된 유전자 이식 쥐를 이용해 프리온에 대한 감수성을 모델링해서 얻은 결과에서 뜻하는 바는, 그런 유전형[MV 또는 VV]을 가진 개체도 프리온에 감염되기 쉽지만 다른 프리온 계통 형태(different prion strain types)를 선택하고 증식하기 때문에 vCJD와는 다른 질병 표현형이 진행할 수도 있다는 가능성이다 [131, 132]. PRNP 129MV 유전형의 피로 수혈받은 환자의 뇌에서 PrPSc가 검출되지 않았다는 사실은 프리온의 분자 계통 타이핑(molecular strain typing) 적용을 어렵게 한다. 비록 이런 사례를 나타내는 환자의 비장(spleen, 脾臟)에 존재하는 PrPSc가 vCJD에서 보이는 사례와 닮았다고 하지만, 이것을 확인하기 위해서는 분자 계통 타이핑 시험을 어렵게 하는 포스포텅스틱산 침전법(phosphotungstic acid precipitation, -沈澱法)이란 검사가 필요하다 [84]. 덧붙여, 인간 PrP 129V를 발현하는 유전자 이식 쥐에 vCJD를 접종했을 때에는 나타나지만 아직 인간에서 그 사례가 알려지지 않은 제5형 PrPSc에는 비슷한 글리코형(glycoform) 프로필이 존재한다 [77, 131, 132]. 이 환자에서는 vCJD를 일으키는 프리온과 다른 프리온 계통이 증식하고 있을 가능성도 있다. 중요한 것은, Peden과 그의 동료들이 비장과 자궁 림프절(cervical lymph node, 子宮-)에서 비정상 PrP가 검출되었다 할지라도 이 환자의 편도선, 충수, 혹은 대장(large intestine, 大腸)에 있는 림프 소절에서는 PrPSc를 찾아낼 수가 없었음을 보고했다는 것이다. 지금까지 vCJD에 걸린 임상 사례에서 편도선 감염은 변함없이 나타났지만, Peden과 그의 동료들은 이런 사례가 (vCJD 일차 전염으로 추정되는 BSE에 대한 노출 경로가 경구가 아니라 정맥주사인) 감염 경로와 관련된 특징적인 발병을 나타낼지도 모른다고 추측했다. (인간 대 인간) 이차 전염에는 종간 장벽이 없다는 사실이 질병 표현형에 영향을 줄 수 있다는 것도 생각해볼 수 있다. 그러나 PRNP codon 129MM 유전자형의 피를 수혈한 최근 사례 대부분에서 편도선을 검사했을 때 제4t형 PrPSc가 검출되었다는 사실은 [87], MV 유전형의 피를 수혈한 사람의 편도선에서 PrPSc가 보이지 않는 이유가 (수혈자의) PRNP 유전형과 아마도 특정 프리온 계통을 선택한 영향으로 나타난 게 아니냐는 반론이 나오게 했다. 이러한 발견은 BSE 프리온이 음식에 과도하게 노출된 영국과 다른 나라 내에서 지속적인 감시(continued surveillance)와 모든 형태의 인간 프리온 병에 대한 검사(investigation)가 매우 중요하다는 것을 강조한다.



그림 1. 인간 프리온 병에서 프리온 단백질과 관련된 질병의 특징. (A) 뇌에 제1-4형 PrPSc를 나타내거나 편도선 생검에서 제4t형 PrPSc를 보이는 조직을 proteinase K[단백질 분해 효소의 한 종류]로 처리한 균질 현탁액(homogenate, 均質懸濁液)을 3F4라는 단일 클론 항체(monoclonal antibody)를 사용해 면역블롯검사(immunoblot)를 한 결과. sCJD와 iCJD와 같은 일반적인 CJD 환자의 뇌에서는 제1-3형의 PrPSc를 보이나, vCJD에 걸린 환자의 뇌와 편도선에서는 제4형과 제4t형 PrPSc라는 다른 형태로 나타난다. (B, C) sCJD 혹은 vCJD 환자의 뇌는 ICSM35라는 항(抗) PrP 단일 클론 항체(anti-PrP monoclonal antibody)을 사용해 면역조직학검사를 했을 때, 비정상적인 PrP 면역반응(immonureactivity)이 나타난다. sCJD에서 나타나는 비정상적인 PrP 침전(deposition, 沈澱)은 대부분 방산 형태(放散形態)의 시냅스 모양과 같은 염색(diffuse, synapse staining) 패턴을 공통적으로 보이지만, vCJD 환자의 뇌에서는 링 모양의 해면체 공포(spongiform vacuole)로 둘러쌓인 둥근 아밀로이드 코어(amyloid cores)로 구성된 붉은 PrP 반점이 나타난다. 그림 B와 C에서 스케일 바(scale bar)는 50 μm를 가리킨다.


 


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#. 간략한 소개

이 글은 2007년 『Biochimica et Biophysica Acta』라는 학술저널(research journal)에 게재된 인간 프리온 병(human prion disease)에 관한 소개 논문(review article)이다. 논문의 제목은 「Update on human prion disease」이며, 저자는 영국 University of College London의 Jonathan Wadsworth와 John Collinge이다. 의학과 생물학과 관련된 전문 용어가 많아서, 각 용어는 "괄호 ()" 안에 영어와 한자로 같이 표기했다. 본문 안에 [숫자]로 표시한 부분은 논문 원본에 기재된 참고문헌 번호이며, <숫자>로 표시한 부분이 있다면 그것은 내가 번역하면서 추가설명이 필요한 부분을 따로 주석처리한 것이다. 혹시라도 이 글을 인용하고자 하는 사람은 반드시 원 논문 <Wadsworth JDF, and Collinge J. 2007. Update on human prion disease. Biochim Biophys Acta 1772: 598-609>을 참조했음을 명시하기 바란다. [링크] 그리고 내 번역이 도움되었다면 "나의 번역이 도움되었음"을 표현해주는 것도 고맙긴 하겠다. 참고로, 번역 #1[링크], 번역 #2[링크], 번역 #4[링크]도 있다.

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6. 인간 프리온 병의 표현형 다양성(phenotypic variability)에 대한 분자 근거(molecular basis)

인간 프리온 병에서 관찰되는 임상적인 이종성(heterogeneity, 異種性)은 아직 설명되지 않았다. 그러나 각각의 프리온 분리주(isolates, 分離株) 또는 종류(strain, 種類)가 같은 숙주에서 전파 가능하며 특유의 임상적·병리학적 특징을 통해 생물학적으로 인식된다는 것은 수년간 분명해졌다 [2, 101, 102]. 그러므로 sCJD와 다른 종류의 프리온 병에서 보이는 임상병리학적 이종성(clinicophathological heterogeneity, 臨床病理學的異種性)에 대한 비율(proportion, 比率)은 개별적인 인간 프리온 변종의 증식과 관계있을 것이다. 프리온 증식(propagation of prion)에 대한 단백질 유일 모델(protein-only model)의 체계(framework) 내에서, 각각의 임상적·신경병리학적 표현형은 서로 다른 물리화학적 특성(divergent physicolchemical properties)을 가진 각각의 PrPSc 이소형(isoform)의 증식으로 결정될 것으로 생각한다 [1, 2, 9-11, 103, 104]. 게다가 숙주의 유전체(host genome)도 각각의 비정상적인 PrP 이소형(isoform) 증식에 관여할 것으로 여겨진다 [79, 105, 106].

지금까지 우리는, 제한적인 proteinase K 분해법(proteinase K digestion)으로 처리한 뇌의 균질 현탁액(homogenate, 均質懸濁液)을 사용한 면역블롯검사(immunoblot)에서 구별 가능한, 산발성 그리고 후천성 프리온 병과 연관된 4가지 형태의 인간 PrPSc를 확인했다 [10, 12, 15] (그림 1). 제1-3형 PrPSc(PrPSc types 1-3)는 일반적인 CJD 환자(sCJD 혹은 iCJD)의 뇌에서 주로 나타나지만, 제4형 PrPSc는 vCJD 환자의 뇌에서만 유일하게 나타난다 [10, 12, 15]. 초기에 일반적인 CJD 환자에서 보이는 PrPSc 형태를 분류할 때 단지 제1형과 제2형 PrPSc라는 두 가지 밴드 패턴(banding patterns)만 묘사했는데 [11], Gambetti와 그의 동료들이 보고한 제1형 패턴은 우리가 발견한 것과 같으며 Gambetti의 제2형 패턴은 우리가 찾아낸 (proteinase K digestion으로 생성된) 제3형의 조각 크기와 같다 [13, 107] <1, 2>. 제4형 PrPSc는 주로 이당화(di-glycosylated, 二糖化)된 글리코형(glycoform, -型)이기 때문에 일반적인 CJD에서 나타나는 PrPSc 타입과 (proteinase K digestion 방법으로 조각내지 않아도) 쉽게 구분되지만, 제4형 PrPSc는—비록 제4형 PrPSc를 제2b형으로 인식하는 대안적 분류법(alternative classification)에서는 확인되지는 않았지만 [107]—다른 것과 확연히 구별되는 조각 크기를 보인다 [15].

산발성 그리고 후천성 프리온 병과 연관된 인간 PrPSc 형태를 확인(identification)하는 것과 더불어, 분자 계통 타이핑(molecular strain typing) 기법으로 유전성 인간 프리온 병에서 나타나는 표현형 이종성(phenotypic heterogeneity)에 대한 통찰(insight, 洞察)을 얻을 수 있다 [53, 108] <3>. 인간 프리온의 계통 다양성(human prion strain diversity)은 PrPSc 형태(conformation, 形態)와 당화(glycosylation, 糖化)의 다양성(variance, 多樣性)으로 발생한다는 현재 증거와 동일하게, 점(點) 돌연변이(point mutation)가 원인인 유전성 프리온 병의 사례에서 나타나는 (proteinase K digestion법으로 생성된) PrPSc 조각의 글리코형(glycoform) 비율은 전형적인 CJD와 vCJD에서 나타나는 것과 다르다 [108-112] <4>. 같은 PRNP 돌연변이를 가진 개체(individuals, 個體)라도 (proteinase K digestion법으로 분석했을 때) 다른 크기의 조각을 보이는 PrPSc를 증식할 수 있다 [108, 109, 113]. 그러나 명백히, 21-30 kDa 분자량 범위에서 PrPSc를 검출하는 것이 (형태를 구분하는 데 있어서) 일관된 특징(consistent feature)은 결코 아니다 <5>. 대신 몇몇 사례, 특히 아밀로이드 반점(amyloid plaque)이 두드러지게 나타나는 경우라면 7-15 kDa 범위에서 단백질 분해효소에 저항성을 가진 작은 조각(smaller protease-resistant fragments)이 나타난다 [53, 108-110, 113, 114]. 야생형(wild type, 野生型) PrP가 병적인 이소형(pathological isoform)으로 증식하는 것 또한 유전성 프리온 병에서 표현형 다양성에 상당한 기여를 한다 [23, 115-117]. 이러한 총체적인 자료를 놓고 판단했을 때 PrPSc 이소형은 독특한 물리화학적 특성을 지닌 채 유전성 프리온 병에서 생성될 것이며, 이것은 proteinase K digestion법에 대한 감도(sensitivity, 感度)를 통해 반영되거나 또는 산발성·후천성 프리온 병에서 증식하는 PrPSc 형태와는 매우 다른 PrPSc/prion 전염성(infectivity, 傳染性) 비율로 (그 특성이) 반영될 것이다. 예를 들어, P102L 유전성 프리온 병에서는 서로 다른 물리화학적 특성을 지니며 단백질 분해효소 저항성이 있는 PrP의 세 가지 이소형이 증식할 수 있다. PrP 102L에서 얻은 개별적인 비정상 이형태체(conformers, 異形態體) 두 가지는 (proteinase K digestion법으로 분석했을 때) 21-30 kDa 혹은 약 8 kDa 크기에서 단백질 분해효소 저항성을 나타내는 조각이 나타나지만 [23, 108-110, 118], 야생형 PrP의 비정상적 이형태체에서는 대략 21-30 kDa에 해당하는 조각(proteolytic fragments)이 나타나는 것으로 보인다 [23]. PrP 102L과 야생형 PrP에서 (proteinase K digestin법으로) 생성된 약 21-30 kDa 크기의 조각 중에 글리코형(glycoform)이 차지하는 비율은 둘 사이에 차이가 별로 없지만, sCJD와 후천성 CJD 환자에 있는 야생형 PrP를 proteinase K digestion법으로 분석해서 얻은 조각의 크기와 비교했을 때에는 두드러진 차이가 나타난다 [23]. 잠재적인 신경 독성(neurotoxicity, 神經毒性) 및 양적인 차이와 더불어, 이들 개별적인 질병 관련 PrP 종(species, 種)에 대한 신경병리학적 타겟팅(neuropathological targeting)의 차이를 통해 P102L 유전성 프리온 병에서 어떻게 다양한 표현형 발생하는지 설명할 수 있는 분자 메커니즘(molecular mechanism)을 파악할 수 있다. 이런 면에서, 모든 유전성 프리온 병이 같은 메커니즘으로 발병하지 않음에 주목해야 한다. 예를 들어, PRNP A117V 돌연변이는 PrPSc를 만들지 않고도 신경 질환(neurological disease, 神經疾患)을 일으킬 것으로 여겨지는 막 단백질 형태(transmembrane forms)의 PrP(PrPctm)를 생성한다 [58]. 모든 유전성 프리온 병이 접종으로 전염될 수 있는지도 현재 알려지지 않았다.

인간 PrPSc 형태에 대한 통합된 국제적 분류법(unified international classification)과 명명법(nomenclature, 命名法)을 만들려는 노력은 sCJD에서 나타나는 일부 PrPSc 아형(subtype, 阿型)의 아미노 말단 형태(N-terminal conformation)가 시험관에서 금속 이온 점유(metal-ion occupancy) [12, 15] 혹은 용매(solvent, 溶媒)의 pH 때문에 [119-121] 변할 수 있다는 사실 때문에 복잡해졌다. 게다가, 같은 뇌 안에 서로 다른 PrPSc 형태가 공존(co-existence, 共存)한다는 증거가 점점 늘어나고 있다 [13, 15, 21, 23, 108-110, 122-127]. pH 단독으로도 sCJD에서 나타나는 PrPSc의 아미노 말단의 구조를 결정한다는 것이 최근에 제안되었지만 [120, 121], 이런 해석은 다른 연구에서 지지받지 못했으며 [12, 17, 124], 대신 pH 7.4로 엄격히 조절된 실험 조건에서 구리(copper) 혹은 아연(zinc) 이온이 존재할 때에만 특정 PrPSc 구조가 나타났다 [12]. 방법론적 차이(methodological differences), 명명법, 그리고 PrPSc에 있는 상대적으로 미묘한 생화학적 차이(relatively subtle biochemical difference)에 대해 의견의 일치가 있지 않았지만, 인간 프리온 병에서 나타나는 표현형 다양성은 개별적인 물리화학적 특성이 있는 질병 관련 PrP 이소형(disease-related PrP isoform)과 상당 부분 관련되어 있다는 것에 대해서는 프리온 연구자 사이에서 의견이 매우 일치한다 [9, 18, 124, 127, 128]. 중요한 것은, 단백질 분해효소에 민감한 PrP의 병적 이소형(pathological isoform)이 동물과 인간 프리온 병에서 중요한 역할을 담당할 것이라는 사실에 대해서는 명백해지고 있으므로 [18, 104, 129, 130] 단백질 분해효소 검사법(protease digestion)에 의존하지 않는 새로운 진단법의 개발이 필요하다. 이런 면에서, 형태 의존적 면역분석법(conformation-dependent immunoassay)은 최근에 인간 프리온 병에서 매우 높은 진단 민감도(diagnostic sensitivity, 診斷敏感度)를 보였음이 보고되었다 [18, 104].

PrP의 대체 구조(alternative conformations, 代替構造) 혹은 집합 상태(assembly states, 集合狀態)로 인간 프리온 병에서 나타나는 임상병리학적 이형성(heterogeneity)에 대한 분자 기질(molecular substrates, 分子基質)을 파악할 수 있다는 가설(hypothesis)은 (그리고 이것이 다른 형태의 인간 프리온 계통의 존재와 관련이 있다는 가설은) 유전자 이식 쥐(transgenic mice)를 이용한 전염 실험(transmission experiments)으로 상당한 지지를 받고 있다. 129번 위치가 발린(V) 또는 메티오닌(M)으로 되어 있는 인간 PrP 단백질을 발현하는 유전자 이식 쥐를 사용한 (전염) 실험에서, 이러한 다형성이 인간 PrP 이형태체(conformers, 異形態體)의 증식 및 이와 연관된 신경병리증 패턴(pattern of neuropathology)의 발생 모두에 중요한 것으로 나타났다 [10, 77, 79, 131, 132]. 생물리학적 측정(biophysical measurements)에 따르면, 프리온 계통 선택(protein strain selection)에 대해 129번에 위치한 아미노산의 종류[M 혹은 V]가 강력한 효과를 보이는 이유는 PrPSc 또는 그것의 전구체(precursor, 前驅體) 구조(conformation) 혹은 그러한 구조를 형성하는 속도(kinetics, 速度)에 영향을 미쳤기 때문으로 보이는데, 왜냐하면 PrPC의 구조 형성(folding, 構造形成), 역학(dynamics, 力學) 혹은 안정성(stability, 安定性)에는 측정 가능한 수준에서 아무 영향이 없기 때문이다 [133]. 이들 연구 결과는 프리온 전염 장벽에 대한 구조 선택 모델(a conformational selection model of prion transmission barriers)과 일치하며 [2, 80, 131, 134] (이 모델은 최근에 효모의 프리온을 대상으로 한 연구에서 재현되었다 [135]), 프리온 계통 다양성은 PrP의 구조(conformation)와 당화(glycosylation)의 조합에 따라 나타난다고 주장함으로써 프리온 감염에 대한 단백질 유일 모델을 뒷받침하고 있다 [2]. 이러한 발견 속에서 우리는 사람에서 프리온 병 감수성(prion disease susceptibility)과 표현형(phenotype) 모두에게 영향을 주는 주요 유전자좌(locus, 遺傳子座)로서 PRNP 유전자 129번 코돈의 중요성을 설명하는 분자 근거(molecular basis)를 파악할 수 있다.

특히, 우리는 유전자 이식 쥐를 이용한 모델링 연구(transgenic modeling studies)에서 vCJD/BSE 프리온 계통에 노출된 결과로 생성될 수 있는 V129와 M129라는 인간 PrP에 대해 공통적으로 선호되는 PrPSc 구조가 없음을 알았다 [131]. 접종물(inoculum, 接種物)의 종류와 숙주(host, 宿主)의 PrP에 나타나는 129번 코돈(codon)의 유전자형(genotype, 遺傳子型)에 따라 BSE에서 유래된 프리온(BSE-derived prions)의 일차 전염 또는 이차 전염(primary or secondary transmission)은 네 가지 다른 프리온 질병 표현형(disease phenotype)이 나타날 수 있다. 인간 PrP M129에 대해 동형 접합자인 유전자 이식 쥐(transgenic mice)에서는 각각 sCJD 또는 vCJD와 일치하며 신경병리증(neuropathologies, 神經病理症)을 보이는 제2형 혹은 제4형 PrPSc가 증식하지만, PrP V129에 대해 동형 접합자인 유전자 이식 쥐에서는 다른 패턴의 신경병리증이 나타나는 제5형 PrPSc가 증식하거나 또는 PrPSc 존재를 확인할 수 없는 임상적인 프리온 병(clinical prion disease in the absence of detectable PrPSc)이 발생한다 [77, 131]. 접종물의 종류에 따라 다양한 질병 표현형이 인간의 PrP 129MV를 발현하는 이형 접합성 유전자 이식 쥐에서 나타나기도 한다 [132]. 그러나 제4형 PrPSc의 증식은 붉은 PrP 반점(florid PrP plaques)이 대량으로 발생하는 것과는 별개의 일이기 때문에, PrP 129MV 유전형에서는 표현형 가운데 어떤 것도 vCJD에서 나타나는 신경병리학적 표현형(neuropathological phenotype)을 닮지 않았다 [132]. 신뢰할만한 분자 및 병리학적 재현(recapitulation, 再現)이 가능한 동물 모델(animal model)에서조차도 외삽(extrapolation, 外揷)할 때 주의를 기울어야 하지만 [79, 131] (그림 2), Manson과 그의 동료들의 발견과 매우 비슷한 우리의 연구 결과에서 일차 인간 BSE 프리온 감염(primary human BSE infection)과 의원성 경로(iatrogenic routes)를 통한 vCJD 프리온 이차 감염(secondary infection)은 단일 질병 표현형(single disease phenotype)에 한정(限定)하지 않는 것으로 나타났다 [136]. PrPSc 형태에 따른 모든 인간 프리온 병 사례를 계층화(stratification, 階層化)한다면 BSE 노출 패턴(BSE exposure patterns) 또는 vCJD 프리온의 의원성 출처(iatrogenic sources)와 관계된 특정 PrPSc 아종(subtypes, 亞種)의 상대적인 빈도 변화를 재빨리 인식할 수 있을 것이다 [2, 79, 131, 132].



그림 1. 인간 프리온 병에서 프리온 단백질과 관련된 질병의 특징. (A) 뇌에 제1-4형 PrPSc를 나타내거나 편도선 생검에서 제4t형 PrPSc를 보이는 조직을 proteinase K[단백질 분해 효소의 한 종류]로 처리한 균질 현탁액(homogenate, 均質懸濁液)을 3F4라는 단일 클론 항체(monoclonal antibody)를 사용해 면역블롯검사(immunoblot)를 한 결과. sCJD와 iCJD와 같은 일반적인 CJD 환자의 뇌에서는 제1-3형의 PrPSc를 보이나, vCJD에 걸린 환자의 뇌와 편도선에서는 제4형과 제4t형 PrPSc라는 다른 형태로 나타난다. (B, C) sCJD 혹은 vCJD 환자의 뇌는 ICSM35라는 항(抗) PrP 단일 클론 항체(anti-PrP monoclonal antibody)을 사용해 면역조직학검사를 했을 때, 비정상적인 PrP 면역반응(immonureactivity)이 나타난다. sCJD에서 나타나는 비정상적인 PrP 침전(deposition, 沈澱)은 대부분 방산 형태(放散形態)의 시냅스 모양과 같은 염색(diffuse, synapse staining) 패턴을 공통적으로 보이지만, vCJD 환자의 뇌에서는 링 모양의 해면체 공포(spongiform vacuole)로 둘러쌓인 둥근 아밀로이드 코어(amyloid cores)로 구성된 붉은 PrP 반점이 나타난다. 그림 B와 C에서 스케일 바(scale bar)는 50 μm를 가리킨다.

그림 2. 유전자 이식 쥐에서 vCJD의 분자 그리고 신경병리학적 표현형의 재현(recapitulation). vCJD 프리온이 Tg(HuPrP129M+/+ Prnp0/0)-35라는 유전자 이식 쥐[Tg35라 명명]에 일차 감염해서 제4형 PrPSc가 증식했고 vCJD의 신경병리학적 특징(hallmark)인 붉은 PrP 반점(florid PrP plaques)가 대량으로 발생했다. 이와 대조적으로, vCJD 프리온이 Tg(HuPrP129V+/+ Prnp0/0)-152라는 유전자 이식 쥐[Tg152라 명명]에 일차 감염했을 때는 제5형 PrPSc와 Tg152 쥐에서 이차 감염이 일어난 후에도 지속하는 개별적인 신경병리학적 패턴이 나타났다. 그러나 Tg35 쥐에서 이차 감염이 발생하면 제4형 또는 제2형 PrPSc가 증식하며 각각 vCJD 또는 sCJD에서 나타나는 것과 동일한 신경병리증(neorupathologies)이 나타난다. (A) vCJD와 sCJD(PRNP 129 MM 유전자형) 또는 유전자 이식 쥐에서 얻은 뇌의 균질 현탁액(homogenate, 均質懸濁液) proteinase K로 처리한 다음에 3F4라는 항(抗) PrP 단일 클론 항체(anti-PrP monoclonal antibody)로 면역블롯 검사(immunoblot)를 한 대표 결과. 뇌 표본 이름은 각 레인(lane) 위에 표시되어 있고, PrPSc 종류는 각 레인 아래에 기재(記載)되어 있다. (B) PrP가 양성으로 나타나는 반점(PrP-positive plaques)을 포함해 비정상적인 PrP 면역 반응성(immunoreactivity)을 보이는 유전자 이식 쥐의 뇌를 3F4라는 항(抗) PrP 단일 클론 항체(anti-PrP monoclonal antibody)로 면역조직화학 분석(immunohistochemical analysis)을 한 대표 결과. 스케일 바(scale bar)는 100 μm를 가리킨다. 아래 그림은 비정상적인 PrP 침전(deposition, 沈澱)의 지역적 분포(regional distribution)을 나타낸다. 초록색 상자 모양은 모식도 위에 나와 있는 PrP가 염색된 부위를 찍은 사진의 뇌 내 위치를 가리킨다.

<역자참조 >

<1> proteinase K digestion: proteinase K는 단백질 분해 효소의 일종으로 단백질의 아미노산 서열에서 지방족 아미노산(aliphatic amino acid, 脂肪族-)[이소류신(isoleucine), 류신(leucine), 발린(valine), 알라닌(alanine), 프롤린(proline), 그리고 메티오닌(methionine)]의 카르복실 말단(carboxyl terminus)과 방향족 아미노산(aromatic amino acid, 芳香族-)[페닐알라닌(phenylalanine), 트립토판(tryptophan), 히스티딘(histidine), 그리고 타이로신(tyrosine)]의 아미노 말단(amino terminus) 사이를 자른다. 그러므로 PRNP 유전자에 돌연변이가 발생했다면 이 유전자에서 발현되는 PrPSc는 구조적으로 다른 형태를 보일 것이며, PrPC 단백질을 proteinase K로 처리한 대조군(control)과 비교했을 때 다른 형태의 잘린 조각 패턴을 보일 것이다.
<2> immunoblot: Western blot이라고도 한다. 다음 블로그를 참조하시오. [링크]
<3> 분자 계통 타이핑(molecular strain typing): 분자생물학적, 유전학적, 그리고 생화학적 기법을 통해 종의 계통을 분석해 확인하는 방법을 통상 일컫는다.
<4> 생물학에서 conformation은 구조 혹은 형태라는 뜻으로 동시에 번역할 수 있다. 따라서 이 번역에서도 두 가지 표현을 상황에 따라 달리 번역했다.
<5> 돌턴(Dalton, 약자로 Da)은 영국의 화학자이자 물리학자, 기상학자며 근대 화학사에서 원자설을 처음 제안한 존 돌턴(John Dalton, FRS, 1766년 9월 6일~1844년 7월 27일)의 이름에서 따온 상대적인 분자량(molecular weight, 分子量) 단위이다. 1 kDa은 1000 Da에 해당한다.


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#. 간략한 소개

이 글은 2007년 『Biochimica et Biophysica Acta』라는 학술저널(research journal)에 게재된 인간 프리온 병(human prion disease)에 관한 소개 논문(review article)이다. 논문의 제목은 「Update on human prion disease」이며, 저자는 영국 University of College London의 Jonathan Wadsworth와 John Collinge이다. 의학과 생물학과 관련된 전문 용어가 많아서, 각 용어는 "괄호 ()" 안에 영어와 한자로 같이 표기했다. 본문 안에 [숫자]로 표시한 부분은 논문 원본에 기재된 참고문헌 번호이며, <숫자>로 표시한 부분이 있다면 그것은 내가 번역하면서 추가설명이 필요한 부분을 따로 주석처리한 것이다. 혹시라도 이 글을 인용하고자 하는 사람은 반드시 원 논문 <Wadsworth JDF, and Collinge J. 2007. Update on human prion disease. Biochim Biophys Acta 1772: 598-609>을 참조했음을 명시하기 바란다. [링크] 그리고 내 번역이 도움되었다면 "나의 번역이 도움되었음"을 표현해주는 것도 고맙긴 하겠다. 참고로, 번역 #1[링크], 번역 #3[링크], 번역 #4[링크]도 있다.

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4. 유전성 프리온 병(Inherited prion disease 혹은 familial CJD, fCJD)

대략 15%에 달하는 인간 프리온 병은 PRNP 유전자의 상염색체 우성 병원성 돌연변이(autosomal dominant pathogenic mutation, 常染色體優性病原性突然變異)와 연관이 있다 [14, 22, 52-54]. PRNP 유전자에서 발생하는 병원성 돌연변이가 어떻게 프리온 병을 일으키는지는 아직 풀리지 않았지만, 대부분 돌연변이는 PrPC가 PrPSc로 전이하는 경향성을 크게 해 프리온 단백질의 열역학적 안정성(thermodynamic stability, 熱力學的安定性)을 떨어뜨려 병을 일으킬 것으로 생각하는데, 돌연변이 발생만으로는 그렇게 되지 않는다는 증거도 존재한다 [55, 56]. 실험적으로 조작해 만든 프리온 유전자 돌연변이(experimentally manipulated mutations of the prion gene)는, 검출할 수 있을만한 양의 단백질 분해효소에 저항성을 보이는 PrP 단백질(protease-resistant PrP)을 만들지 않음에도, 자발적인 신경변성(spontaneous neurodegeneration, 自發的神經變性)을 일으킬 수 있다 [57, 58]. 이러한 발견은 모든 fCJD가 같은 메커니즘으로 질병을 유발할 수 있는지에 대한 의문을 낳으며, 이런 점에서 모든 fCJD가 접종으로 전염 가능한지는 현재 알려지지 않았다 [52].

30개 이상의 상염색체 우성 병원성 PRNP 돌연변이(autosomal dominant pathogenic PRNP mutations)가 보고되었다 [2, 3, 53, 54]. 적절한 임상 환경(clinical setting)에서 병원성 PRNP 돌연변이 확인(identification)은 유전성 프리온 병 진단과 돌연변이에 따른 질병의 하위분류(subclassification, 下位分類), 그리고 가족력이 있는 집단(affected families)을 대상으로 하는 증상 전 유전자 검사(presymptomatic genetic testing)에 유용하다 [4, 52, 54, 59]. 전통적으로, 유전성 프리온 병은 발현되는 임상 증후군(presenting clinical syndromes)에 따라 GSS, CJD 또는 FFI의 세 가지 하위분류(subdivision, 下位分類)로 나뉜다. 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커 병(Gerstmann–Straüssler–Scheinker, GSS) 환자에서는 일반적인 CJD에서 나타나는 것보다 전형적으로 더 긴 임상 경로를 거치며 나중에 발생하는 치매와, 추체로 특징(pyramidal features, 錐體路特徵)를 동반한 만성적인 소뇌실조(cerebellar ataxia, 小腦失調)가 나타난다 [52]. 치명적 가족성 불면증(fatal familial insomnia, FFI)는 진행성 불치성 불면증(progressive untreatable insomnia), 자율신경 기능장애(dysautonomia, 自律神經機能障礙)와 치매, 선택적 시상변성(selective thalamic degeneration, 選擇的視床變性)의 특징이 나타나며, PRNP 유전자의 178번 codon에서 일어나는 미스센스 돌연변이(missense mutation)와 공통적으로 연관되어 있지만, PRNP 유전자에 어떠한 돌연변이가 발생하지 않은 산발적 FFI(sporadic FFI)의 사례가 보고된 적도 있다 [61, 62]. 신기하게도, 몇몇 가족은 CJD나 GSS 표현형에도 일치하지 않는 사례뿐만 아니라 유사 CJD/GSS 사례를 아우르는 광범위한 표현형 다양성(phenotypic variability, 表現型多樣性)을 보이기도 한다 [19, 53, 54, 63-66]. (fCJD에서는) 진행성 치매, 소뇌실조(cerebellar ataxia, 小腦失調), 추체로 징후(pyramidal signs, 錐體路徵候), 무도병(chorea, 舞蹈病), 간대성 근경련증(myoclonus, 間代性筋痙攣症), 추체외로 특징(extrapyramidal features, 錐體外路特徵), 가성구징후(pseudobulbar signs, 假性驅徵候), 발작(seizures, 發作) 그리고 근위축증적 특징(amyotrophic features) 등이 다양한 조합으로 나타난다. 이런 비전형적인 프리온 병은, 비록 PrP 면역조직학검사에서 보통 양성으로 판명되더라도, 해면상뇌병증(spongiform encephalopathy, 海綿狀腦病症)에 대한 전형적인 조직학적 특징(classical histological features)이 전혀 나타나지 않는다 [64]. 다른 종류의 돌연변이를 가진 개인 사이에 중복되어 나타나는 표현형의 존재(the existence of phenotypic overlap)와, 심지어는 PRNP 유전자에 같은 돌연변이를 가지는 가족 구성원에서도 그러한 표현형이 나타난다는 것은, 유전성 프리온 병의 정확한 분류는 순전히 돌연변이에 근거해 이루어져야 한다는 것을 말해주고 있다 [19, 67]. 유전성 프리온 병에서 나타나는 광범위한 표현형 다양성과 이 병에서 잘 나타나는 알츠하이머 병(Alzheimer’s disease) 같은 잘 알려진 다른 형태의 신경변성 조건(neurodegenerative conditions)을 흉내 내는 특징(ability to mimic) 때문에, PRNP 분석은 진단 미확정의 발광 장애(dementing disorder, 發狂障碍) 혹은 운동실조 장애(ataxic disorder, 運動失調障碍) 증상을 보이는 모든 환자에게 고려되어야 한다 [19, 63, 64, 68].

5. 후천성 프리온 병(Acquired prion disease)

인간 프리온 병이 전염성 질환이기는 하지만, 후천성 프리온 병은 최근까지도 매우 드물게 나타나는 편이다.

5.1. 의원성 CJD(iatrogenic CJD, iCJD)

의료 처치과정(medical procedure) 중에 발생하는 의원성 CJD(iatrogenic CJD, 醫原性-)의 두 가지 주요 원인은 경질막 조직편(dura matter graft, 硬質膜組織片) 이식(implantation, 移植)과 인간 사체(human cadavers, 人間死體)의 뇌하수체(pituitary glands, 腦下垂體)에서 추출한 성장호르몬(growth hormone)으로 환자에게 처치(treatment, 處置)했을 때이다 [69. 70] <1>. 그리고 앞의 두 가지보다 드물기는 하지만, 각막이식(corneal transplantation, 角膜移植), 오염된 EEG 전극(electrode, 電極)의 이식(implantation), 오염된 기구(instruments)나 장치(apparatus)를 사용한 외과수술(surgical operations) 때문에 발생하기도 한다 [69, 70] <2>. iCJD에서 나타나는 임상증상은 병의 원인, 특히 인간 프리온에 노출된 경로(the route of exposure to human prions)와 관련 있다 [52, 70, 71]. 말초 부위에 감염된 경우(peripheral routes of infection)는 전형적으로 오랜 잠복기를 보이며, 보통 치매보다는 근위축증(amyotrophy, 筋萎縮症)이 임상적 특징으로 두드러지게 나타나는 유사 쿠루증후군(kuru-like syndrome) 증상이 나타난다. 이와는 대조적으로, 경질막 조직편 이식수술로 인간 프리온에 노출된 환자는, 프리온 감염이 뇌에서 아주 가까운 지점에서 발생하기 때문에, 전형적으로 sCJD와 유사한 임상증상을 보이지만 [72], 예외적인 사례로 보고되어 있다 [73].

5.2. 쿠루(Kuru)

가장 잘 알려진 후천성 인간 프리온 병의 예인 쿠루(Kuru)는 파푸아 뉴기니(Papua New Guinea) 동부 고지대(Eastern Highlands)에 사는 포레 어족(Fore linguistic group, -語族)에서 행해진 식인행위(cannibalism, 食人行爲)로 전염되어 나타났다 [28, 52, 74, 75]. 쿠루의 두드러진 임상증상은 진행성 소뇌실조(progressive cerebellar ataxia, 進行性小腦失調)며, sCJD와는 매우 대조적으로 치매는 매우 늦게 나타나거나 혹은 거의 나타나지 않는다. 전구 증상(prodome, 前驅症狀)과 세 가지 임상 단계(clinical stages, 臨床段階)로 보행 단계(ambulatory stag, 步行段階), 상좌 단계(sedentary stage, 常座段階) 그리고 3차 단계(tertiary stage, 3次段階)가 알려졌다 [52, 74, 75] <3>. 잘 알려진 대로, 쿠루는 사람이 인간 프리온에 감염되었을 때 잠복기가 50년 이상 지속할 수도 있다는 사례를 보여줬다 [75]. PRNP 코돈 129 유전자형(PRNP codon 129 genotype)는 쿠루의 잠복기와 감수성(susceptibility, 感受性)에 상당한 영향을 주는 것으로 나타났으며, 쿠루 유행(kuru epidemic)에서 가장 오래 살아남은 생존자는 이 대립유전자에 대해 이형 접합자(heterozygote, 異型接合子)였음이 밝혀졌다 [27, 28, 75]. 코돈 129번에 대한 이형 접합자에 대한 분명한 생존 이득(survival adavantage, 生存利益)이 포레족(Fore族)에 작용한 선택압(selection pressure, 選擇壓)이라는 강력한 근거를 제시한다 [28, 25] <4>. 그러나 전 세계적인 단상형 다형성(haplotype diversity, 單相型多形性) 분석연구와 PRNP 유전자의 코딩/논코딩 대립유전자 빈도(allele frequency of coding and non-coding polymorphisms of PRNP) 조사 결과를 보면, [이형 접합자 이익(heterozygote advantage) 때문에 예상했던 것보다 더 많은 변이(variation, 變異)가 있는] 이 유전자좌(locus, 遺傳子座)에 작용하는 균형 선택(balancing selection, 均衡選擇)이 진화적으로 매우 오래되었고 지리적으로 광범위함을 뜻하고 있다 [28] <5>. 균형 선택에 대한 증거는 단지 인간 유전자 몇 개에서만 나타난다. 다섯 대륙에 나타나는 식인행위에 대한 생화학적·물리학적 증거로 판단했을 때, 식인행위는 선사 시대(human prehistory, 先史時代)에 프리온 병을 유행시켰고, 그 결과로 PRNP 유전자에 대해 균형 선택이 작용했을 것이라는 한 가지 설명이 가능하다 [28].

5.3. 변형 CJD(variant CJD, vCJD)

1995년 이후 영국에서 새로운 형태의 인간 프리온 병인 변형 CJD(variant CJD, vCJD)가 출현했고 [76] 이것의 원인이 소에서 소해면상뇌병증(Bovine Spongiform Encephalopathy 줄여서 BSE, -海綿狀腦病症)을 일으키는 프리온과 같다는 사실이 실험적으로 밝혀진 결과 [10, 77-79], BSE 유행이 영국과 다른 나라의 공중 보건(public health)에 개별적인 그리고 아마도 심각한 위협이 될지도 모른다며 전세계적으로 우려를 표명했다 [4, 80]. 종간 장벽(species barrier, 種間障壁)을 뛰어넘는 프리온 병에 나타나는 극단적으로 장기간 지속되는 다양한 잠복기가 뜻하는 바는 이 병이 나타나기 시작한 후 몇 년 뒤에야 프리온 병이 유행하고 있음을 알 수 있다는 사실이다 [75, 80-83]. 그 사이에, 사람들 중 상당수가 이 병을 몸 안에서 키우고 있고, 수혈(blood transfusion, 輸血), 혈액 제제(blood products, 血液製劑), 조직 혹은 장기 이식, 그리고 다른 형태의 의원성 경로(iatrogenic routes, 醫原性經路)를 통해 프리온을 다른 사람에게 전염시켰을지도 모른다는 가능성에 우리는 직면했다 [80, 84-87].

지금까지, 인간에서 BSE 감염으로 나타난 임상증상은 PRNP 코돈 129번이 메티오닌으로 되어 있는 동형 접합자(homozygote, 同型接合子)에서 발생한 vCJD에서만 확인됐다. vCJD의 신경병리학적 특징은 일반적인 CJD(sCJD와 iCJD)에서 보이는 증상과는 사뭇 다른데, 붉은 PrP 반점(florid PrP plaque)의 다량 존재와 [76, 88] 뇌 내 제4형 PrPSc(type 4 PrPSc) 증식이 주요 특징이라고 할 수 있다 [10, 15] (그림 1). vCJD의 초기 임상증상은 일반적인 CJD보다는 쿠루와 매우 닮았으며 행동장애와 정신과적 장애(behavioral and psychiatric disturbances), 말초 감각 장애(peripheral sensory disturbance) 그리고 소뇌실조(cerebellar ataxia, 小腦失調)가 나타난다. 공통으로 나타나는 초기 정신과적 특징은 우울증(depression), 위축증(withdrawal), 불안증(anxiety), 불면증(insomnia), 그리고 [주변환경에 대한] 무관심함[혹은 무반응](apathy, 無關心)이다. 드물게 신경학적 증상(neurological symptoms)이 정신과적 증상에 선행해서 나타나기도 한다. 초기에 공통적으로 발현되는 신경학적 특징에 대해 보고된 바는 없지만, 지각이상(paresthesia, 知覺異常) 그리고/혹은 수족 통증(pain in the limbs, 手足痛症)이 절반에 가까운 사례에서 나타난다. 그러나 상당 비율의 환자는 증상이 시작된 후 4개월 이내에 기억력 감퇴(poor memory), 통증, 감각계 관련 증상(sensory symptoms), 걸음걸이 부동성(unsteadiness of gait, -不動性) 그리고 구음장애(dysarthria, 構音障碍)와 같은 신경학적 증상을 호소한다. 방향감각상실(disorientation, 方向感覺喪失), 환각(hallucination, 幻覺), 편집증적 사고(paranoid ideation, 偏執症的思考), 작화증(confabulation, 作話症), 약화된 자립자행(impaired self-care, -自立自行) 그리고 가장 공통적인 신경학적 특징[소뇌 징후(cerebellar signs, 小腦徵候), 무도병(chorea, 舞蹈病) 그리고 시각계 관련 증상(visual symptoms)]이 병이 진행하면서 늦게 나타난다 [89]. 병의 지속기는 평균 환자 생존기간이 약 14개월로 [36], 일반적인 CJD가 약 5개월인 것과 비교했을 때 [21], 비교적 길다. 더욱이, 일반적인 CJD가 중위 연령 68세에 주로 사망하는 만발성 질환(late onset disease, 晩發性疾患)인 반면에 [21], vCJD가 발병하는 중위 연령은 26세이다 [36, 89]. EEG 검사에서 전체적인 둔화하는 패턴이 나타나지만 일반적인 CJD에서 나타나는 특징적인 주기적 변화(characteristic periodic changes)는 관찰되지 않으므로, EEG는 vCJD를 진단하는데 별 도움이 안 된다. CSF 14-3-3 단백질 존재여부(存在與否)도 vCJD 진단에 도움이 안 되는데, 보통은 음성(negative)으로 나타난다 [90]. vCJD가 상당히 진행된 사례에서 가장 유용한 비침습성 조사(non-invasive investigation, 非侵襲性調査)는 자기공명 뇌영상(magnetic resonance neuroimaging 혹은 MR neuroimaging, 磁氣共鳴腦映像)으로 특히 액체감약 반전회복(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR) 시퀀스(sequence)이다 [91]. 시상베개(pulvinar 혹은 posterior thalamus, 視床-)에서 좌우대칭 신호(bilaternal signal) 증가가 T2 강조영상(T2-weighted images)에서 나타남이 초기 사례에서 보고됐다 [92]. 다른 형태의 인간 프리온 병에 걸린 환자를 대조군(control, 對照群)해 36개의 조직학적으로 확인된 vCJD 사례를 자기공명 뇌영상으로 분석한 후향평가(retrospective review, 後向評價)에서, 시상베개 징후(pulvinar signs, 視床--徵候)가 vCJD가 상당히 진행한 사례에서 자주 나타난다고 보고됐다 [93]. 그러나 병에 걸린 지 평균 15개월이 된 환자를 대상으로 (이 전에) 평균 10.5개월째 되는 시점에서 자기공영 뇌영상 검사를 했을 때, 시상하부 징후가 거의 나타나지 않지만 조직학적으로 확인된 vCJD 환자 사례도 이 과정에서 확인되었다. (하지만) 특징적인 자기공명 뇌영상 소견이 보이지 않는다고 해서 vCJD로 진단할 수 없는 것은 아니며, 편도선 생검(tonsil biopsy, 扁桃腺生檢)으로 vCJD라 진단된 27가지 사례를 포함한 일련의 환자를 대상으로 한 검사에서 81% 감도(sensitivity, 感度)와 94% 특이성(specificity, 特異性)으로 진단할 수 있다는 연구결과가 최근에 보고됐다 [94]. 이들 연구가 나타내는 것처럼, 시상베개 징후가 vCJD에 반드시 특이적인 것은 아니며, 이러한 MRI 형태는 sCJD와 [95] 신생물 딸림증후군적 대내변연계 뇌염(paraneoplastic limbic encephalitis)를 [96] 포함한 드문 사례에서도 보고되어 있다 [97-100]. 이와는 대조적으로, 고정 조직(firm tissue, 固定組織)에 근거한 vCJD 진단은 PrPSc의 특징적인 아형(sub-type, 阿型)을 검사하기 위해 환자가 살아 있는 동안에 편도선 생검으로 이루어진다 (다음 글 참조).




그림 1. 그림 1. 인간 프리온 병에서 프리온 단백질과 관련된 질병의 특징. (A) 뇌에 제1-4형 PrPSc를 나타내거나 편도선 생검에서 제4t형 PrPSc를 보이는 조직을 proteinase K[단백질 분해 효소의 한 종류]로 처리한 균질 현탁액(homogenate, 均質懸濁液)을 3F4라는 단일 클론 항체(monoclonal antibody)를 사용해 면역블롯검사(immunoblot)를 한 결과. sCJD와 iCJD와 같은 일반적인 CJD 환자의 뇌에서는 제1-3형의 PrPSc를 보이나, vCJD에 걸린 환자의 뇌와 편도선에서는 제4형과 제4t형 PrPSc라는 다른 형태로 나타난다. (B, C) sCJD 혹은 vCJD 환자의 뇌는 ICSM35라는 항(抗) PrP 단일 클론 항체(anti-PrP monoclonal antibody)을 사용해 면역조직학검사를 했을 때, 비정상적인 PrP 면역반응(immonureactivity)이 나타난다. sCJD에서 나타나는 비정상적인 PrP 침전(deposition, 沈澱)은 대부분 방산 형태(放散形態)의 시냅스 모양과 같은 염색(diffuse, synapse staining) 패턴을 공통적으로 보이지만, vCJD 환자의 뇌에서는 링 모양의 해면체 공포(spongiform vacuole)로 둘러쌓인 둥근 아밀로이드 코어(amyloid cores)로 구성된 붉은 PrP 반점이 나타난다. 그림 B와 C에서 스케일 바(scale bar)는 50 μm를 가리킨다.

<역자참조 >

<1> implantation과 transplantation는 통상 이식(移植)이라는 한국어로 번역하지만, 둘 사이에는 엄연한 차이가 있다. 즉, implantation은 "a surgical procedure that places something in the human body"이고 transplantation은 "an operation moving an organ from one organism (the donor) to another (the recipient)"인데, 전자기계 장치 혹은 보철 등을 몸에 이식하는 것이라면, 후자생체조직을 몸에 이식하는 것을 뜻한다.
<2> apparatus와 instrument도 한국어로 번역할 때 통상 비슷한 단어—기구 혹은 기계—로 번역하는데, 엄밀히 풀이하자면 apparatus는 "equipment designed to serve a specific function"으로 특별한 기능을 수행하기 위한 장비 일반을 가리키는 반면에, instrument는 "a device that requires skill for proper use"로 숙련된 기술을 필요로 하는 도구를 뜻한다.
<3> "sedentary stage"는 한국어로 특별히 번역된 적이 없이, 내가 임의로 상좌 단계(常座段階)라 표현했다. 참고로 sedentary는 "앉아서 하는, 앉아 있는, 앉은 자세의"를 뜻한다.
<4> 내 영어 실력이 부족해서 이 부분에 대한 해석이 매끄럽지 못하다. 물론 다른 부분도 마찬가지겠지만, 이 부분은 특히 더 하다. "The clear survival advantage for codon 129 heterozygotes provides a powerful basis for selection pressure in the Fore."
<5> 이 부분도 해석이 매끄럽지 못하다. “However, an analysis of worldwide haplotype diversity and allele frequence of coding and non-coding polymorphisms of PRNP suggests that balancing selection at this locus (in which there is more variation than expected because of heterozygote advantage) is much older and more geographically widespread."









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0. 들어가는 말

이 글은 2007년 『Biochimica et Biophysica Acta』라는 학술저널(research journal)에 게재된 인간 프리온 병(human prion disease)에 관한 소개 논문(review article)이다. 논문의 제목은 「Update on human prion disease」이며, 저자는 영국 University of College London의 Jonathan Wadsworth와 John Collinge이다. 글이 좀 긴 관계로 한번에 모든 번역 내용을 올리지 않고, 시간이 나는 대로 몇 차례 나눠서 블로그에 올릴 예정이다. 의학과 생물학과 관련된 전문 용어가 많아서, 각 용어는 "괄호 ()" 안에 영어와 한자로 같이 표기했다. 본문 안에 [숫자]로 표시한 부분은 논문 원본에 기재된 참고문헌 번호이며, <숫자>로 표시한 부분이 있다면 그것은 내가 번역하면서 추가설명이 필요한 부분을 따로 주석처리한 것이다(물론 지금은 번역하느라 바빠서 하나도 없다. 나중에 주석을 달 예정이다. 나중에 ... 나중에 ... 나중에 ...). 혹시라도 이 글을 인용하고자 하는 사람은 반드시 원 논문 <Wadsworth JDF, and Collinge J. 2007. Update on human prion disease. Biochim Biophys Acta 1772: 598-609>을 참조했음을 명시하기 바란다. [링크] 그리고 내 번역이 도움되었다면 "나의 번역이 도움되었음"을 표현해주는 것도 고맙긴 하겠다. 난 개인적으로 연구저작물에는 '저작권'이 없다고 생각하지만, 혹시라도 누가 저작권 가지고 딴지를 건다면 ... 저작권은 ... 저작권은 ... 저작권은 .... 저작권은 .... 나도 잘 모르겠다. 그때 가서 다시 생각하겠다.

어쨌든, 나는 생물학(그것도 바이러스학) 전공이기는 하지만, 프리온[영어권에서는 프라이언이라고 발음하는 것 같은데, '프라이언'인지 '프라이온'인지는 나도 잘 모르겠다. 난 미국인이 아니니까]에 대해서는 별로 아는 게 없다. 그래서 광우병과 관련된 의학적·생물학적 지식을 습득한다는 의미에서 이런 작업을 계획했고, 나 혼자만 알기엔 좀 아쉬운 감이 있어서 내가 번역한 논문 내용을 블로그에 공개하기로 했다. 나도 모르는 부분이 많으므로 번역에 미흡한 점이 많겠지만 이해해주시길 바란다. 앞으로 이 논문은 계속 업데이트될 것이다. 특히 용어와 관련된 부분은 이해의 편의를 위해서 앞으로 주석을 계속 덧붙일 예정이다. 참고로, 번역 #2[링크], 번역 #3[링크], 번역 #4[링크]도 있다.

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1. 소개(Introduction)

프리온 병(prion disease)은 치명적인 불치성 신경변성질환(incurable neurodegenerative disease, 不治性神經變性疾患)으로 인간에게 발병하는 것으로는 크로이츠펠트-야코프 병(Creutzfeldt–Jakob disease, CJD), 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커 병(Gerstmann–Straüssler–Scheinker disease, GSS), 치명적 가족성 불면증(fatal familial insomnia, FFI), 변형 CJD(variant CJD, vCJD), 쿠루(Kuru) 등이 있다 [1, 2]. 이 질병의 주요 특징(central feature)은 체내에서 인코딩(encoding)하는 세포 단백질인 PrPC가 비정상적인 이소형(isoform)인 PrPSc로 번역 후 전환(post-translational conversion)하는 것이다 [1, 2] 이러한 전이(transition, 轉移)는 분자 수준에서 나타나는 공유결합 수정(covalent modification)보다는 단지 형태 변화(conformational modification)로 나타나며, 그 결과로 PrPC에 단백질 효소 분해(proteolytic degradation)에 대한 부분적인 저항성(resistance, 抵抗性)과 세제 불용성(detergent insolubility, 洗劑不溶性)이 나타난다. 인간 프리온 병은 (1) 생식세포 수준에서 프리온 유전자(PRNP)에 돌연변이(mutation, 突然變異)가 발생해 후대에 유전되어(inherited) 나타나거나, (2) 프리온에 감염된 조직이 접종(inoculation, 接種)이나 음식물 섭취(dietary exposure)를 통한 감염(infection, 感染), (3) PrPSc를 만드는 보기 드물게 산발적인 사건 때문에 발병한다 [2, 3, 4]. 유일하지는 않지만, 비정상적인 PrP 이소형이 전염성 감염 인자(transmissible infectious agent) 혹은 프리온의 주요 성분(principal components)임을 지지하는 많은 증거가 있다 [1, 2, 5, 6]. 뇌에 PrPSc 축적을 수반하는 신경변성의 메커니즘에 대해 알려진 것은 없지만 [7], 단백질 분해효소 복합체(proteasome)의 기능 저해에 관여하는 세포 자살 메커니즘(apoptotic mechanism)이 관련되어 있을 것이라는 많은 증거가 있다. [8] 프리온의 종류(strain, 種類)와 분리주(isolates, 分離株)가 많이 존재하는 이유에 대해 프리온 증식(prion propagation)에 대한 단백질 유일 모델(protein-only model)로 설명하기는 어렵지만, 어떻게 단백질 유일 감염 인자(protein-only infectious agent)가 사람에게 개별적인 질병 표현형(disease phenotype, 疾病表現型)을 나타낼 수 있는지 이해하는 것은 생물학적으로 매우 흥미로운 일이다. 프리온 계통 다양성(prion strain diversity)은 PrP 자체 내에서 인코딩되며, 인간 프리온의 표현형 다양성(phenotypic diversity, 表現型多樣性)은 비정상적인 PrP 이소형의 물리화학적 성질(physicochemical property)을 달리하는 것과 관계있다는 것을 뒷받침하는 실험적 증거가 현재 많이 제시되고 있다 [9-18].

2. 인간 프리온 병의 병인(etiology, 病因)과 임상적인 특징(clinical features)

인간 프리온 병은 발병원인에 따라 (1) 유전성(inherited), (2) 산발성(sporadic), (3) 후천성(acquired)으로 분류할 수 있다 [1, 2]. 뚜렷한 병인(distinct etiologies)을 보이는 인간 프리온 병은 개별적 질병단위(disease entities, 疾病單位)라기보다, 지금은 임상병리학적 증후군(clinico-pathological syndromes, 臨床病理學的症候群)으로 나타나는 넓은 범위의 임상증상(clinical presentations 혹은 clinical symptoms)과 연관해 있다 [3, 4, 19].

3. 산발성 CJD(sporadic CJD, sCJD)

인간 프리온 병으로 보고된 사례(case, 事例) 가운데 약 85% 정도가 산발적으로 나타나는 CJD이며, 해마다 전 세계적으로 백만 명당 1-2명꼴로 남녀 동등한 빈도로 발생한다 [20, 21]. sCJD 발병 원인은 알려진 바가 없지만, 체세포 내 PRNP 유전자 돌연변이(somatic PRNP mutation)로 인한 발병과 [20, 22, 23] 매우 드문 확률적 사건(rare stochastic event)으로 PrPC가 자발적으로 PrPSc로 전환해서 발병한다는 가설이 제안되었다 [22]. PrP 단백질의 129번 위치에서 나타나는 다형성(polymorphism, 多形性)[여기에 메티오닌(methionine, 약어로 M)이나 발린(valine, 약어로 V)이라는 아미노산이 위치한다]은 프리온 병에 대한 감수성(susceptibility, 感受性)에 강력한 영향을 미친다 [21, 24-28]. 약 38%의 유럽인이 메티오닌 대립 형질(allele, 對立形質)에 대해 동형 접합자(homozygote, 同型接合子)며[MM형이라고 부른다], 11%가 발린에 대한 동형 접합자[VV형이라고 부른다], 그리고 나머지 51%가 이형 접합자(heterozygote, 異型接合子)다. PRNP 유전자 129번 코돈(codon)의 동형 접합성(homozygosity, 同型接合性)은 sCJD와 후천성 CJD로 발병할 가능성을 높인다. [21, 24-28] 대부분의 sCJD는 이러한 다형성에 대해 동형 접합성을 보이는 사람에게 발생한다. 이런 감수성 인자(susceptibility factor, 感受性仁慈)는 후천성 CJD와도 관계가 있는데, 놀라운 것은 지금까지 연구된 임상 사례에서 vCJD는 PRNP 유전자의 129번 코돈에서 메티오닌에 대한 동형 접합성[즉, MM형]이었다. 또한, PRNP 유전자 감수성 단상형(PRNP susceptibility haplotype, -感受性單相型)이 확인되었는데, 이것은 PRNP 유전자좌(locus, 遺傳子座) 혹은 그 주변에 sCJD에 대한 또 다른 유전적 감수성(genetic susceptibility)이 있음을 뜻한다 [29, 30].

전형적인 sCJD(classical sCJD)는 간대성 근경련증(myoclonus, 間代性筋痙攣症)을 동반한 급진행형 다초점성 치매(rapidly progressive multifocal dementia, 急進行形多焦點性癡呆) 증상을 보인다. 보통 45-75세 연령대에서 병이 나타나기 시작하며, 86세의 중위연령(median age, 中位年齡)에서 사망한다 [21]. 발병 몇 주 후에 무운동 함구증(akinetic mutism, 無運動緘口症)으로 발전하며 5개월의 중위 지속기간(median disease duration, 中位持續期間)을 거친다 [21]. 사례의 대략 3분의 1에서 나타나는 전구증상적 특징(prodromal features, 前驅症狀的特徵)으로 피로(fatigue), 불면증(insomnia), 우울(depression), 체중감소(weight loss), 두통(headaches), 전신권태(general malaise), 불분명한 통증지각(ill-defiend pain sensations, -痛症知覺) 등이 나타난다. 의식저하(mental deterioration, 意識低下) 및 간대성 근경련증과 함께 추체외로 징후(extrapyramidal signs, 錐體外路徵候), 소뇌실조(cerebellar ataxia, 小腦失調), 추체로 징후(pyramidal signs, 錐體路徵候), 피질맹(cortical blindness, 皮質盲)과 같은 부수적인 신경학적 특징(neurological features)도 자주 나타난다. CJD에만 특이적으로 보이는 것은 아니지만, 14-3-3 단백질, 신경에만 특이적으로 발현되는 에놀라제(neuronal-specific enolase, NSE), 그리고 S-100이 뇌척수액(cerebrospinal fluid, 腦脊髓液)에 많이 존재하는지 확인하는 것도 적절한 임상 상황(clinical context)에서는 진단에 도움이 될 수 있다 [21, 31-36]. 심전도(electroencephalogram, EEG, 心電圖) 검사를 통해서도 진단에 도움이 될 만한 특징적인 유사주기성의 가파른 파동 활동(pseudoperiodic sharp wave activity)이 측정될 수 있지만, 전체 임상 사례의 약 60%에서만 나타난다 [21]. 이와는 대조적으로, 중확산강조 자기공명영상(diffusion-weighted magnetic resonance imaging, diffusion-weighted MRI)에서 측정한 피질 신호 변화(cortical signal changes)는 CJD 진단에 매우 도움이 된다 [37-42]. CJD에 대한 신경병리학적 확인(neuropathological confirmation)은 해면체 변화(spongiform change, 海綿體變化), 신경손실(neuronal loss, 神經損失), 그리고 별아교세포증(astrocytosis, -牙細胞症) 검사를 통해 이루어진다. PrP 아밀로이드 반점(amyloid plaques, - 斑點)은 보통 CJD에서 나타나지 않지만 [43], 면역조직화학법을 이용한 PrP 검사(PrP immunohistochemistry) 결과는 거의 항상 양성(positive, 陽性)으로 나온다 [43-45].

sCJD의 비정형적 형태(atypical forms, 非定型的形態)는 잘 알려졌다. CJD 사례의 10%가 2년 이상 지속하는 장기간 임상 경로(prolonged clinical course)을 보인다 [46]. CJD 사례의 약 10%에서 인지장애(cognitive impairment, 認知障碍)보다는 소뇌실조(cerebellar ataxia, 小腦失調)가 나타나는데, 이런 경우는 운동실조성 CJD(ataxic CJD)라고 부른다 [47]. CJD의 하이덴하인 변종(Heidenhain’s variant of CJD)은 후두엽(occipital lobes, 後頭葉)의 중증병발(severe involvement, 重症竝發)을 동반한 피질맹(cortical blindness, 皮質盲)이 우세하게 나타나는 경우를 가리킨다. 일본에서 주로 임상 사례가 보고된 CJD의 범뇌염형(panencephalopathic type, 汎腦炎形)은 회백질(gray matter, 灰白質)의 해면체 공포형성(spongiform vacuolation, 海綿體空胞形成)을 동반한 대뇌백질(cerebral white matter, 大腦白質)의 광범위한 변성(extensive degeneration)이 나타나는 경우를 말한다 [47-49]. CJD의 근위축성 변종(amyotrophic variants, 筋萎縮性變種)은 발병 초기에 중증 근육쇠약(muscle wasting, 筋肉衰弱)이 나타난다고 보고되었다. 그러나 근위축증(amyotrophy, 筋萎縮症)을 동반한 치매(dementia, 癡呆) 사례 대부분은 실험적으로 전염되지 않았으며, CJD와 관련이 있는지도 불분명하다 [50, 51].


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