출처: [Harnessing ancient genomes to study the history of human adaptation]


고대 유전체를 인류 적응사 연구에 활용하기


Stephanie Marciniak and George H. Perry


초록 | 과거 몇 년 동안 우리는 고대(古代) 인류의 유전체 시퀀싱(genome sequencing) 프로젝트가 폭발적으로 증가하는 상황을 목격해왔으며, 그 덕분에 1,100개체 이상의 고대 인류와 (예를 들어, 네안데르탈인[Neandertal] 같은) 원시 호미닌(archaic hominin)에 대한 유전체 규모(genome-scale)의 고대 DNA(ancient DNA) 데이터 세트(data set)를 이용할 수 있다. 최근 이루어지고 있는 ‘진행 중인 진화(evolution in action)’에 대한 분석이 이러한 데이터 세트를 사용하기 시작함으로써, 인류가 이전에는 볼 수 없었던 새롭게 변화하고 있는 환경, 농업 생활 방식, 그리고 외부에서 유입되거나 공진화(共進化, co-evolution)하고 있는 병원체(病原體)에 대해 적응하는 것과 연관된 유전자 변이체(genetic variant)의 시공간적 궤적(軌跡)을 찾아내어 추적하고 있다. 유전자 변이체가 원시 호미닌에서 현생인류로 적응성 유전자 이입(adaptive introgression)을 했다는 증거 및 가축화된 동식물을 대상으로 진행된 최근 고대 유전체 데이터 세트와 더불어, 이러한 연구는 현생인류로부터 얻은 유전체 데이터 또는 화석과 고고학 기록 하나만으로 얻을 수 있는 통찰을 훨씬 넘어서는 인류의 진화 및 인간의 행동으로 말미암은 진화적 결과에 대한 새로운 통찰을 제시한다.


인류의 생물학적 적응사(適應史)를 재구성하는 일은 150년 이상 동안 과학자를 (그리고 수많은 사람들을) 매혹해왔다 [1,2]. 인류가 전 세계로 팽창하는 동안 마주했던 한 번도 접해보지 못한 새로운 환경에 대응하여 인류는 어떻게 진화했을까 [3]? 선사시대 인류 집단은 농업과 연관된 식이(食餌)의 전환(dietary shift) 같은 문화적 변화에 생물학적으로 적응했을까 [4]? 우리 인류가 과거에 겪은 여러 적응의 결과가, 특히 현대인이 마주하고 있는 환경과 음식이 과거와 다른 정도를 고려했을 때, 오늘날 우리의 건강과 의료에 영향을 미쳤을까?


인간 레퍼런스 유전체(reference genome)를 초석으로 놓고 유전형 분석(genotyping) 및 시퀀싱(sequencing) 기술의 발전에서 혜택을 입음으로써, 진화 집단 유전학 분석(evolutionary population genetic analysis)은 인류의 생물학적 적응을 연구하는 데 엄청난 도움을 줘왔다. 즉, 살아 있는 사람들에서 관찰된 유전자 변이(genetic variation)의 패턴에 근거하여, 연구자들은 과거에 있었던 양성 자연선택(positive natural selection)의 결과로 추정되는 ‘표시(signature)’를 포함하는 유전체 영역을 밝혀낼 수 있다 [5,6]. 만일 유전형–표현형 연관 연구(genotype–phenotype association study) [7] 또는 동물이나 세포를 대상으로 한 모델 실험(model experiment)을 이용해 [8,9] 후보 유전자 변이체 때문에 발생한 기능적 결과(functional consequence)를 결정할 수 있다면, 과거에 있었던 적응의 타당성(plausibility)을 비교법이나 — 즉, 어떤 표현형이 비슷한 환경압(環境壓) 조건에서 반복적이며 독립적으로 진화했는지를 물음으로써 [10] — 또는 비슷하지만 간접적인 접근을 통해 평가할 수 있다.


이와는 대조적으로, ‘타임스탬프(time stamp)’가 찍힌 (역자 주: 연대가 밝혀진) 고대 DNA 데이터 분석은 선택이 일어난 사건 이전(before)과 동안(during) 그리고 그 이후(following)의 유전자 변이체를 ‘진행 중인 진화(evolution in action)’가 정확히 추적하는 것을 촉진함으로써 과거 인류가 겪었던 적응에 대한 훨씬 더 직접적인 증거를 제시할 수 있다 [11,12]. 흥미롭게도, 최근 있었던 고대 DNA 분석과 시퀀싱 기술의 발전 덕분에 [박스 1] 소수의 개체를 대상으로 한 미토콘드리아(mitochondria) 유전체 분석에서 (전체 핵 유전체[whole nuclear genome], 엑솜[exome], 또는 유전체 전체[genome-wide]의 단일 염기 다형성[single nucleotide polymorphism, 單一鹽基多形性; 이하 SNP] 데이터 같은) 대규모 집단 수준을 대상으로 하는 유전체 전체 데이터 세트의 생성으로 이 분야에서 분석 및 연구 방식의 전환이 촉진되어왔다 [13,14]. 사실, (430,000년 BP[year(s) before (the) present]인) 홍적세(Pleistocene, 洪積世) 중기부터 20세기 초반까지의 기간(time period)을 대표하는 [그림 1b; 표 1] 1,100여 개체 이상의 원시 호미닌과 해부학적 현생인류(anatomically modern humans)에 대한 고대 유전체 데이터가 현재 이용 가능하다 [그림 1a]. 인류의 진화를 이해하는데 중요한 것은, 이들 데이터 세트의 분석으로 유전적으로 매개된 행동, 대사활동(metabolism), 연조직(soft tissue, 軟組織)처럼 화석이나 고고학 기록으로는 보존되지 않는 무골격(non-skeletal, 無骨骼) 표현형(phenotype, 表現型)의 적응사에 대해서 고해상도의 스냅샷(snapshot)을 얻을 수 있다는 점이다.


이 리뷰에서 우리는 고대 DNA 안에 담긴 정보의 내용이 전례 없는 깊이와 정확도로 인류의 적응사를 탐색하는데 어떤 식으로 최대한 활용될 수 있는지를 논의할 것이다. 우리는 고대 유전체에서 자연선택이 남긴 흔적을 탐지할 수 있는 접근법의 범위를 강조하고, 세 가지 주요 연구 영역에서 고른 몇몇 사례를 탐색하기 위해 인류학적 렌즈를 사용할 것이다: 첫 번째, 고대 인류 유전체를 직접 분석함으로써 얻을 수 있는 환경 변화에 대한 적응과 수렵•채집인(hunter-gatherer)에서 농경 생활 방식으로의 전환과 관련된 적응에 대한 통찰; 두 번째, 원시 호미닌에서 현생인류로 유전물질이 적응성 유전자 이입을 했는지 (그리고 기능적 영향이 있었는지) 추론하는 것; 세 번째, 과거 인간의 행동과 진화에 대한 통찰을 제시하는 가축화된 동식물 종(種)에 작용한 인위적 선택(human-mediated selection)을 고대 DNA를 기반으로 규명하는 것.


고대 DNA를 사용해 인류의 적응을 추적하기


양성 자연선택(positive natural selection)은 주어진 시공간과 환경적인 정황에서 상대적인 적응도 이점(fitness advantage)을 부여하는 표현형과 연관된 대립형질(allele, 對立形質)의 빈도수 증가를 일으키는 비(非)임의적이고 방향성이 있는 과정이다. 비록 이러한 과정이 오늘날 인류의 유전체에서 검출 가능한 방식으로 대부분의 형질에 대해 현생인류의 유전자 다양성 패턴을 형성해왔지만 [6,15,16], 오로지 고대 DNA 연구를 통해서만 언제 어디서 그러한 적응성 형질이 출현했는지를 정확하게 규명할 수 있다.


과거 인류의 적응으로 발생한 유전적 표시를 검출하고 규명하는 데 있어서 고(古)유전체학(ancient genomics)의 변형력(transformative power)은 (14C 같은) 탄소 동위원소를 직접 분석할 수 있는 능력 또는 특정 개체가 살았던 기간에 대한 (예를 들어, 도구, 토기 또는 매장[burial, 埋葬]과 연관된 여러 가지 유물에 근거한) 간접적인 고고학적 추정에 의지한다. 이러한 데이터로 무장한 연구자들은 선택 사건이 일어나기 이전, 일어나고 있는 동안, 그리고 그 이후에 있었던 유전자 변이체의 궤적을 명쾌하게 추적할 수 있다 [11,12,17,18]. 그뿐만 아니라, 고대 유전체 데이터는 현생인류의 유전체 기록으로는 잘 드러나지 않을 수 있는 대립형질 빈도의 변동을 알아내는 데 사용할 수도 있다 [19,20]. 인류의 시공간적 적응사를 정확히 알게 된다면 결국 적응 사건과 연관된 특정 환경•문화적 맥락의 통합적 분석을 촉진하고 과거 인류의 건강과 적응도(fitness, 傑蹇檄) 모델에게 영향을 줄 수 있다.


일반적인 진화 고유전체학 접근은 수월하다: 주어진 기간 동안 유전자 부동(genetic drift, 遺傳子浮動)이라는 단 하나의 조건이 주어졌을 때 그리고/또는 변이체 빈도수 변화의 유전체 전체 분포와 관련해서 예상보다 훨씬 더 큰 빈도수 변화를 유전자 변이체를 알아낸다 [그림 2]. 이러한 접근은 오랫동안 지지된 진화 가설을 개선하고 검증하거나 [20–24] 새롭게 밝혀진 (진화적) 선택의 표시를 근거로 새로운 가설을 전개할 때 [25] 사용될 수 있다. 또한, 이러한 전략은 다(多)유전자성 적응(polygenic adaptation) 연구로도 확장될 수 있는데, 이러한 적응에서 수많은 형질 연관 유전자좌(trait-associated locus)의 상당히 미묘하지만 일관되게 나타나는 빈도수 변화는 표현형 측면에서 전체적으로 큰 영향을 미칠 수 있다 [26]. 특히, 고대 유전체 데이터는 현대인을 대상으로 한 유전체 전체 연관 연구(genome-wide association study; 이하 GWAS)를 통해 관심을 두고 있는 표현형에 직접 작용한다고 알려진 — 예를 들어, 키 — 대립형질 한 세트의 총빈도수(collective frequency) 변화가 빈도수에 맞는 대립형질의 유전체 전체 배경값(background)과 비교했을 때 주어진 기간을 통틀어 유별나게 나타나는지를 검증할 때 사용될 수 있다 [20].


진화 고유전체학 분석 결과를 설명할 때 중요하게 고려해야 할 점은 고대 인류 집단이 같은 지리학적 지역(geographic region)에 살았던 후대 또는 현재 살고 있는 사람들과 반드시 밀접하게 관련되어 있지는 않을 수 있다는 것이다. 예를 들어, 고대 DNA를 기반으로 한 최근 연구는 지난 ~7,000년 동안 유럽에서 인류 집단이 엄청난 수준의 반복적인 대규모 이동(movement)과 대체(replacement)를 해왔음을 입증했는데 [19,27–30], 이것은 인구 회전율(population turnover)에 대한 심지어 가장 극단적인 고고학 모델이 이전에 예측한 수준을 훨씬 웃돈다 [31]. 비록 그러한 복합적인 인구통계학적 역사가 시간의 흐름에 따른 대립형질 빈도수 변화를 고대 DNA를 기반으로 해석할 때 상황을 복잡하게 만들 수 있을지라도 [11,18], 유전체 전체 그리고 유전체 지역 특이적인 집단 구조를 확인하는 방법이 진화 고유전체학 분석에 통합되어 원위치(in situ)에서의 변화 모델과 대립형질 빈도수에서 엄청난 차이를 지닌 집단에 의한 대체 또는 유전자 확산(gene flow) 모델을 구별하는 데 도움을 줄 수 있다 [20,32].


최근 있었던 인류의 진화


사용할 수 있는 고대 인류 유전체의 시간적 분포는 근래 있었던 인류의 생물학적 적응을 이끈 중요한 원동력이었을 것이라고 널리 가정되고 있는 주요 환경•문화적 변화 시기와 겹친다 [4,33]. 첫 번째, 전 세계의 다양한 거주지로 팽창한 현생인류는 그 덕분에 북위도의 한랭(寒冷) 기후에 새롭게 노출되었다 [34]. 두 번째, 수렵•채집에서 농경으로 생활 방식이 전환된 사건은 주식(主食)의 전환 [35], 영구 정착지 건설, 그리고 몇몇 새로운 병원체에 대한 노출과 병원체의 확산 증가를 (앞에서 언급한 두 경우와 함께) 아마도 복합적으로 작용해 일으킨 인구 밀도 증가와 연관되어 있다 [36,37]. 따라서, 고대 유전체의 진화적 분석은 최근 인류가 겪은 생물학적 적응사에 대해 현재 우리가 이해하고 있는 내용을 확고히 하고, 개선하며, 확대할 수 있는 잠재력을 지니고 있다.


새로운 환경에 적응하기. 위도에 따른 자외선 A와 B(ultraviolet A 또는 B; 이하 UBA와 UVB) 복사량(radiation, 輻射量)의 차이는 현생인류의 피부색 차이를 만들어낸 주된 진화의 원동력이었다고 여겨지는데, (적도 지역 같은) 열대 위도에서는 광분해(photolysis, 光分解)로 엽산(folate, 葉酸)이 소실되는 것을 막으려고 짙은 피부색을 띠게 되었으며, 훨씬 더 북쪽과 남쪽 위도에서는 비타민 D를 충분히 생성하기 위해 (열대 위도와 비교했을 때) 훨씬 더 적은 양의 UVB 광선이 더 높은 비율로 피부를 투과할 수 있도록 피부색이 옅어졌다 [38]. 비타민 D는 또한 제한된 수의 식재료를 통해서도 얻을 수 있는데, 기름진 물고기는 비타민 D가 가장 풍부한 원천 가운데 하나이며, 이보다 훨씬 적은 양이 소의 간, 유제품 그리고 달걀노른자에서 발견되지만, 대부분의 농작물은 이 영양소를 거지 가지고 있지 않다 [39–41]. 비타민 D 부족은 심혈관 질환, (구루병 같은) 근골격 장애, 임산부의 전자간증(pre-eclampsia, 前子癎症) 같은 건강 문제와 연관되어 있다 [42,43].


부족한 비타민 D 생성 때문에 강력한 음성 적응도 효과(negative fitness effect)가 나타날 수 있다는 점을 고려했을 때, 현생인류가 유럽으로 팽창한 이후 이들 사이에서 피부색이 옅어지는 방향으로 진화가 매우 점진적으로 일어났음이 최근 고대 유전체 분석으로 밝혀졌다는 점은 흥미롭다. 특히, SLC45A2, SLC24A5, TYR 그리고 HERC2 유전자의 훨씬 더 옅은 피부색과 연관된 파생 대립형질(derived allele)은 오늘날 유럽인들 사이에서 거의 고정적으로 나타나거나 전 세계에서 가장 높은 빈도수로 관찰되며 [44,45], 현대인의 유전체를 기반으로 한 분석에 따르면 그러한 선택이 19,000–11,000년 BP 때 주요 효과 대립형질(major-effect allele)인 SLC45A2SLC24A5에 작용했다고 추정된다 [46]. 하지만, 고대 유전체 데이터는 비록 SLC45A2 대립형질이 스칸디나비아에서는 ~9,000년 BP 때 이미 존재했을지라도 [25], ~5,300–4,800년 BP인 청동기 시대가 시작하기 전에 유럽 전역 대부분의 지역에서는 존재하지 않거나 있더라도 매우 낮은 빈도수로만 발견됨을 입증했다 [19,20,27,47,48]. 그동안에, SLC24A5 대립형질이 신석기 시대 때까지 (즉, ~7,000년 BP 이전에) 유럽 중부와 북부 [19,20,25,27,30,49] 그리고 중동에 [50] 약간 더 널리 분포했을지라도, 이 유전자의 조상 대립형질은 오늘날 스페인 (n = 3 개체), 루마니아 (n = 3), 스위스 (n = 1), 그리고 룩셈부르크에서 (n = 1) ~13,000–7,000년 BP 때 살았던 수렵•채집인에서 우세했다 [48,49,51,52]. 마지막으로, 훨씬 더 옅은 피부색과 연관된 TYR HERC2 유전자의 변이체 또한 단지 상당히 최근 들어서야 주요 빈도수 증가를 겪었다 (예를 들어, 6,500–4,000년 BP 사이 우크라이나에서 빈도수가 0.04에서 0.37 및 0.16에서 0.65로 각각 증가했다) [19,53]. 흥미롭게도, 한 연구에서는 HERC2 유전자의 파생 변이체가 훗날 농경인 표본보다 초기 수렵•채집인 표본에서 더 높인 빈도로 관찰되는데 [20], 아마도 이것은 앞에서 언급한 유럽 집단의 상당한 인구 전환 과정을 반영하는 것으로 보인다.


비슷하게, 정(Jeong)과 그의 동료들은 (3,150–1,250년 BP 사이에 살았던 5개체를 대상으로 한) 남아시아인 고대 유전체 연구에서 네팔(Nepal)에 위치한 히말라야 습곡(Himalayan Arc, –褶曲)의 저산소와 높은 고도 환경에 생리학적으로 적응한 놀라운 인류 진화의 역사를 관찰했다 [54]. 특히, 높은 고도라는 스트레스 상황에서 산소 항상성 유지와 연관된 ELGN1의 파생 대립형질이 [55] 5개체 모두에 대해 이 위치에 매핑(mapping)된 모든 시퀀스 리드(sequence read)에서 나타났지만, 헤모글로빈 수치를 감소시켜 고산병(high-altitude sickness, 高山病) 발병을 억제하는 데 도움을 주는 것과 연관된 EPAS1의 파생 변이체는 [56] 이 지역의 가장 오래된 개체에서는 존재하지 않았고 (1,750–1,250년 BP 사이에 존재했던 두 개체인) 가장 최근 기간의 개체에 대해서는 가변적으로만 존재할 뿐이었다 [54].


고대 유전체 분석에서 각각 밝혀진 것처럼, 고대 유럽인의 피부 탈색과 고대 히말라야인의 높은 고도 관련 적응의 점진적 진화사는 몇 가지 방식으로 설명할 수 있다. 첫 번째, 무작위적인 돌연변이 생성 과정이 일정 부분 작용했을 텐데, 즉, 돌연변이가 출현하자마자 자연선택은 변이에 영향을 줄 수 있다. 두 번째, 특히, 고대 인류의 이주 양상 가변성을 고려했을 때, 적응성 대립형질(adaptive allele)의 기원과 지리적 확산 사이에 시차가 있을 것으로 예상한다 [57,58]. 그럼에도 불구하고, 고대 DNA를 근거로 한 이러한 진화적 통찰은 선사시대 인류의 건강과 적응도를 이해하는 데 영향을 준다. 상대적으로 느린 피부 탈색 과정이 일어났다는 발견은 고대 유럽인들이 낮은 수치의 비타민 D와 연관된 근골격계 도는 심혈관계 조건에 상당히 민감함을 뜻하는가? 그렇지 않다면, 적어도 몇몇 고고학 증거가 제시한 것처럼 [59,60], 농경 이전의 유럽인은 훨씬 더 많은 비타민 D를 사냥과 낚시를 통해 음식물로 섭취했기 때문에, 피부를 통해 생성되는 중요한 비타민의 예상되는 감소를 적어도 부분적으로 상쇄했을 수 있다. 실제로, 고고학 기록에 나타난 비타민 D가 부족했다는 증거는 농경이 출현하기 전에는 드물었으며, 농경이 시작되고 나서 시간에 따라 점점 증가하기 시작했다 [40]. 고대 유전체, 고고학, 그리고 고인류학적 데이터 세트를 직접 결합한 향후 통합적인 연구가 진행된다면 환경 변화라는 맥락에서 인간의 건강이 시간에 따라 어떻게 변화했는지를 더욱 철저히 규명하는 데 도움이 될 것이다.


농산물 음식(agricultural diets)에 대한 생물문화적 적응. 몇몇 가축화 과정(domestication process)은 아마도 훨씬 더 이른 시기에 그 뿌리를 두고 있을지라도 [61,62], 인류 사회가 농경 문화로 완전히 전환이 일어난 때는 중동에서는 ~12,000년 BP 경이었으며, 그리 멀지 않은 시기에 남아시아, 아메리카 그리고 사하라 이남 아프리카에서 일어났음이 입증되었다 [63]. 훗날 이러한 농경 기술이 거의 전 세계로 확장하면서 셀 수 없이 많은 생활 방식, 인구통계학 그리고 식습관의 변화와 연관된 새로운 진화압(evolutionary pressure, 進化壓)이 나타났다. 예를 들어, 농경 생활로의 전환 때문에 식습관에서 주로 나타난 결과는 수많은 수렵•채집 사회의 음식에 비해 영양상의 다양성이 감소했다는 것으로, 일부 현대 농경 집단의 경우에 탄수화물 단독으로 열량 섭취의 70%를 차지한다 [64그러한 특성화 때문에 새롭게 우세해지는 식재료에 대한 소화력의 증가 및 자급적 농경을 하며 살아가는 일부 집단의 음식에는 결핍된 중요한 영양분에 대한 신진대사 효율을 극대화하는 방향으로 진화압이 새로 출현하거나 점점 더 강해졌을 것이다.


생물문화적 적응(biocultural adaptation)의 모범적인 사례로 양, 염소 및 소 같은 가축화된 동물에서 우유와 유제품을 모으고 섭취하는 문화적 행위(cultural practice)와 성인기에도 젖당(milk sugar)인 락토스(lactose)를 분해하는 효소인 락테이즈(lactase)를 지속해서 생성하는 것 사이의 공진화(co-evolution, 共進化)가 있다 [65]. 락테이즈가 없으면, 락토스를 먹은 성인 인간은 설사 같은 장 증후군을 겪을 수 있으므로, 이 때문에 락토스를 소화해 에너지 측면에서 직접적인 이득은 고사하고 체내에서 영양분이 빠져나갈 수 있다 [66]. 사람의 락테이즈 존속(lactase persistence)은 전 세계 수많은 지역에서 독립적으로 진화해왔다 [67]. 유럽인에게 락테이즈 유전자가 존속할 수 있게 한 조절 돌연변이가 ~7,500년 BP 때를 시작으로 선택을 겪었다고 현대인의 유전자 데이터를 근간으로 모델링이 되었는데 [68], 이것은 (농경을 하는) 신석기 문화가 이 지역으로 퍼진 시기와 일치한다. 하지만 고대 DNA 데이터는 이러한 적응성 변이체가 훨씬 더 최근에 빈도수 증가를 보였고 단지 지난 ~5,000년 동안에 지리적 확산이 있었음을 분명히 입증했다 [19,20,27,30,69,70] [그림 3; 보충표 S1]. 다시 한 번, 유럽에서 유제품을 생산했음을 뒷받침하는 설득력 있는 고고학 증거가 락테이즈 존속의 부상이라는 새로운 이해를 2,000년 이상 앞선다는 점을 고려한다면 [71,72], 이러한 결과는 선사시대 인류의 건강과 행동을 설명하는 우리의 모델에 중요한 영향을 미친다. 적응적 대립형질의 확산이 있기 전에, 성인이 우유를 마시는 행위는 훨씬 더 제한적이었을 것이고 (또는) 유제품 가공은 (예를 들어, 몇몇 치즈 제조와 발효 과정 같은) 락토스의 양을 줄이는 공정 기술을 두드러지게 했을 텐데, 이러한 점은 7,400–6,800년 BP에 해당하는 유럽 여러 유적에서 발견된 고고학 증거로 뒷받침된다 [73,74] [그림 3c].


사람의 타액(saliva)에서 활성화되는 유전자 AMY1과 췌장(pancreas)에서 활성화되는 유전자 AMY2A AMY2B에서 발현되는 아밀레이즈(amylase)는 탄수화물 소화의 초기 단계에 관여하는 효소다. 오늘날 대부분의 사람은 침팬지와 비교했을 때 더 많은 수의 AMY1 유전자 복사체(copy, 輻射體)를 가지고 있는데, 이러한 차이는 사람의 침샘에서 더 많은 양의 아밀레이즈 단백질이 발현되는 것과 관련되어 있다 [75]. 인간 AMY1 유전자의 중복(duplication, 重複)은 양성 자연선택이 남긴 흔적과 연관되어 있다 [76]. 원래의 AMY1 유전자의 중복이 일어난 시기는 우리 인간과 네안데르탈인(Neandertal 또는 Neanderthal) 및 데니소바인(Denisovan)의 혈통(lineage, 血統)이 분기(divergence, 分岐)된 시점보다 앞서지만 현생인류가 기원한 때보다는 먼저 발생했다 [77]. 적어도 전통적으로 다량의 탄수화물 음식을 섭취하는 일부 현생인류 집단은 탄수화물을 적게 섭취하는 집단보다 평균적으로 더 많은 수의 AMY1 유전자 복제수(copy number)를 가지고 있는데 [75], 이것은 농경 생활로의 전환이 있은 후 AMY1 유전자좌(locus, 遺傳子座)의 확장이 있었다는 잠재적인 생물문화적 적응을 뜻한다. 지금까지 보고된 적은 수의 고대 DNA 분석 결과로는 이러한 가설에 대해 결론을 내리기 어려운데, 왜냐하면 유럽의 수렵•채집인 3개체는 5개, 6개 그리고 13개의 이배체(diploid, 二倍體) AMY1 유전자 복사체를 가진 것으로 추정되었지만 [51], (~7,000년 BP의) 독일 신석기 시대 농경인은 ~16개의 복사체를 가졌다 [52]. 이러한 검증은 기존의 데이터 세트조차도 향후 고대 유전체 분석을 위한 기회다.


순수하게 농업으로의 전환과 연관되어 나타난 영양분 부족에 대한 보상 적응(compensatory adaptation)을 설명하는 현재의 모델도 마찬가지로 불완전하지만, 고대 DNA는 이러한 진화 역동성에 대한 우리의 이해를 진전시키는 데 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 몇몇 농경 집단의 식사에서 식물 소비가 상대적으로 증가한 일은 길이가 긴 고도불포화 지방산(long-chain polyunsaturated fatty acid) 대사 과정에 대해 간접적인 진화압으로 작용했을 수 있다. (예를 들어, 육류, 어류, 또는 해양포유류에서 얻을 수 있는) 더 많은 양의 동물성 단백질을 포함한 식사에서 더 많은 양이 소비되는 이러한 영양분은 염증 반응과 뇌 발달에 중요하다 [78]. 사람의 고대 유전체 데이터를 이용해 지난 ~4,000년에 걸쳐 두드러진 빈도수 변화를 겪었던 지방산 불포화 효소(fatty acid desaturase) 유전자인 FADS1FADS2를 아우르는 단상형(haplotype, 單相型)을 확인했다 [20,22,23]. 이러한 단상형의 기능성 대립형질은 식물에서 유래한 짧은 길이의 불포화 지방산을 길이가 긴 지방산으로 전환할 수 있으며, 그렇게 함으로써 이러한 영양분 섭취의 감소를 잠재적으로 보상했을 것이다 [22].


비슷하게, 산화 스트레스(oxidative stress)로부터 세포를 보호하고 염증 반응에 관여하는 아미노산인 어고싸이오니인(ergothioneine)은 [79] 음식물을 통해서만 얻을 수 있지만, (예를 들어, 밀과 보리 같은) 사육된 시리얼 곡물에는 매우 적은 양만이 발견된다 [80]. 어고싸이오니인 수송체(transporter, 輸送體) 유전자인 SLC22A4의 기능성 변이체(functional variant)는 이러한 아미노산의 흡수를 증대시킴으로써 유럽 지역의 농경인에서 어고싸이오니인이 부족해지는 것을 막지 않았을까 추측되었다 [80]. 하지만 이런 대립형질이 신석기 시대 이른 초기 단계에 낮은 빈도로 존재했더라도, 고대 유전체 데이터에 따르면 주요 빈도수 증가는 겨우 지난 4,000년 동안 발생했던 것으로 밝혀졌다 [20]. 따라서 4,000년 BP보다도 훨씬 이전에 시리얼 곡물류를 전문적으로 재배했던 이 지역의 농경인은 이러한 잠재적인 보상 대립형질이 널리 퍼져 있지 않았어도 어고싸이오니인의 부족을 막고 있었을 수 있다. 선택적으로, 음식물의 다양성은 그때보다도 훨씬 이전 시기에 더 컸을 것이므로, 이런 것 때문에 가장 최근까지 이러한 대사작용 과정의 효율성에 대한 진화압은 어느 정도 제한적이었을 것이다.


변화하는 병원체 환경에 대한 적응. 인간의 전염병 존재량은 농경 생활로의 전환이 있은 후 급격히 변화했다고 추측된다 [36,37]. 이러한 현상은 다양한 요소로 설명할 수 있다고 생각되는데, 여기에는 소규모 집단을 기반으로 하는 이동식 수렵•채집 생활 방식에서 점점 늘어나는 인구 밀도 때문에 곤충 매개체가 선호하면서 인간에 의해 변형된 서식지로 둘러싸여 있고 동물성 병원체의 저장소 역할을 하는 가축이 근처에 있는 영구 정착지에 거주하는 생활 방식으로의 전환이 포함된다. 몇몇 병원체에 새롭게 노출되고 전염병의 유행이 증가했던 이 시기는 아마도 사람의 면역체계에 작용한 극심하면서도 새로운 진화압과 연관되어 있었으리라 생각되는데, 여기에는 병원체 방어에 관여하는 기능성 대립형질의 (해롭거나, 중립적이거나 이득이 되는) 적응도 스펙트럼에 대한 역동적 변화를 포함한다.


다수의 고대 유전체 분석은 전 세계 인류 집단의 병원체 반응 및 면역체계 유전자 내 또는 근처에 위치한 수많은 적응성 대립형질의 궤적을 확인하고 그 특징을 규명하는데 이미 도움이 되었다 [20,50,51,69,81]. 현재, 특정 고대 유전체의 변화가 특정 병원체에 대한 저항성의 진화 때문에 나타났음을 등식(等式)화하는 작업은 수많은 유전자의 광범위한 면역체계 기능과 그 자체로 또한 진화하고 있는 여러 병원체에 대한 노출의 시공간적 분포에서 나타나는 불확실성 때문에 주요한 도전적 과제가 되고 있다. 하지만 그러한 추론은 현대의 질병–유전자형 연관 연구(disease–genotype association study)의 개선된 능력과 상대적으로 특정 질병에 대해 저항성 효과를 지닌 대립형질군의 규명으로 점점 더 가능해질 수 있는데, 그러한 사례로 Plasmodium falciparum (P. falciparum) 그리고 Plasmodium vivax (P. vivax) 같은 말라리아에 대한 일부 저항성 대립형질을 들 수 있다 [21].


다른 형태의 고대 유전체 데이터를 이용한다면 과거 질병의 존재 여부 및 질병 유행의 시공간적 불확실성을 줄임으로써 이러한 분석에 상당한 분석적 이익을 궁극적으로 제공할 수 있을 것이다. 특히, 고대 인류의 유골로부터 이들의 내생(endogenous, 內生) 유전체를 재구성하는 일을 훨씬 넘어서, 각 개체가 살아 있는 동안 감염했을 다양한 병원체의 고대 유전체 또한 규명할 수 있는데 [82], 최근에 연구가 진행된 (Mycobacterium tuberculosis [M. tuberculosis]가 주요 원인인) 결핵 [83], (Mycobacterium leprae [M. leprae]가 일으키는) 한센병 [84], (Yersinia pestis [Y. pestis]가 원인인) 페스트 [85], (P. falciparum의 감염으로 발생하는) 말라리아 [86,87], (Variola 바이러스의 감염으로 발병하는) 천연두 [88], (Vibrio cholerae [V. cholerae]가 일으키는) 콜레라, (요로 감염증[urinary tract infection, 尿路感染症]의 주요 원인인) Staphylococcus saprophyticus (S. saprophyticus) [90] 등을 포함한 몇 가지를 [82,91] 예로 들 수 있다.


또한, 고대 DNA 데이터로 시간이 흐르면서 진화했던 병원체 균주(菌株)의 독성(virulence) 특징을 재구성하는 것도 가능해졌다 [89]. 예를 들어, Rasmussen과 그의 동료들은 5,000–2,800년 BP에 유라시아 지역에 존재했던 7개의 Yersinia pestis 균주 유전체를 시퀀싱해서 얻은 데이터를 이미 보고된 다른 종류의 고대 및 현대 Y. pestis 균주 유전체 데이터와 함께 분석했다 [92]. 흥미롭게도, 3,600년 BP 이전에 존재했던 모든 균주는 ymt 유전자가 없었는데, 이 유전자는 매개체인 벼룩의 소화관에서 병원체가 생존하는 데 필요한 단백질을 발현한다 [93]. 그와는 대조적으로, ~2,900년 BP에서 오늘날에 이르기까지 있었던 거의 모든 Y. pestis 균주는 완전한 ymt 유전자 복사체를 가지고 있으므로, 이러한 사실은 림프절 페스트(bubonic plague)의 전파 주기와 연관되어 있으리라 추측되는 핵심 요소 가운데 하나를 나타내고 있다. 반면에, 런던 흑사병 희생자로부터 찾아낸 ~660년 BP의 Y. pestis 유전체의 염기서열은 오늘날 Y. pestis 유전체에서도 관찰된 적이 없는 그 어떤 파생된 뉴클레오타이드 변화도 포함하고 있지 않는데, 이것은 병원체 자체의 유전자 변화보다는 흑사병이 유행했을 때 수반되었던 인간의 행동과 생태계가 잠재적으로 중요한 역할을 했음을 뜻한다 [94].

이러한 노력을 지속해서 확대한다면 고대 병원체의 시공간적 분포를 더욱 정확히 정의하고, 곧이어 잠재적으로는 국지적인 규모일지라도 인간 면역체계 공진화 가설을 내생 고대 유전체 데이터로 검증하는데 중요한 지식인 [95] 숙주의 병적 상태와 생존에 대한 병원체의 영향을 모델링하는데 도움이 될 것이다.


원시 적응성 유전자의 이입


흥미로움이 가득한 역사가 원시 호미닌이 오늘날 현생인류에게 잠재적으로 유전자에 기여했다는 가설을 에워싸고 있다. 이 주제를 다루는 가설들은 네안데르탈인(Neandertal) 같은 원시 호미닌 조상이 대륙 여러 지역에 머물면서 그곳에서 진화했지만 상당히 오랜 기간에 걸친 유전자 확산을 필요로 하는 것부터 시작해 [96] 현생인류가 아프리카 사하라 이남에서 단 한 차례 출현한 후 전 세계 도처로 퍼져 나가서 다른 지역의 원시 호미닌 집단과 이종교배 없이 이들을 완전히 대체했다는 것까지 다양하다 [97].


재미있게도, 원시 호미닌으로부터 얻은 고(古)유전체학(palaeogenomics) 데이터가 이러한 질문에 확정적인 대답을 제시하는 데 도움을 줬을 뿐만 아니라 [98] — 두 가설의 중간이 맞는 모델이다 — 이 분야는 이전에는 예상조차 하지 못했던 당대의 또 다른 원시 호미닌 혈통인 데니소바인(Denisovan)도 밝혀냈다 [99]. 현재 우리는 현생인류가 전 세계로 퍼져나간 후에 아프리카 이외 지역의 원시 호미닌 집단을 상당히 대체했다는 사실을 알고 있지만, 그것은 수많은 이종교배(異種交配)와 유전자 혼합(genetic admixture) 사건이 있고 난 후이며, 이 이로 말미암아 현재 살고 있는 유라시아인과 아메리카 원주민 유전체의 평균 ~1–4%는 네안데르탈인 DNA로 물려받은 유산이 되었으며 [98,100–102], 토착 오스트레일리아인, 멜라네시아인 그리고 일부 동남아시아인 집단의 유전체의 ~6% 정도는 데니소바인 가계(家系)로부터 물려받았다 [99,103–107].


(고인류학자의 주요 관심사 가운데 하나이지만) 한편에서 간략히 설명했듯이, 현재 살고 있는 현생인류의 유전체 안에 네안데르탈인 및 데니소바인으로부터 물려받은 대립형질이 존재한다는 사실은 원시 호미닌의 진화생물학을 재구축하는 데 도움을 줄 수 있는 유전체학을 기반으로 한 경로가 두 가지 있음을 뜻한다: 하나는 생물학적 기능을 추론하거나 검증할 수 있는 유전자좌에 대한 원시 호미닌의 고대 유전체 염기서열을 직접 분석하는 것이며 [77,108–110], 두 번째는 아마도 훨씬 더 강력한 것으로, 네안데르탈인 또는 데니소바인 가계에서 기원한 대립형질의 특성 규명을 현생인류를 대상으로 수행하는 GWAS 또는 기능적 분석이다 [111,112]. 질병과 관련 없는 표현형을 대상으로 하는 GWAS가 미래에 점점 더 많이 수행되면서, 그리고 만일 더 많은 연구가 데니소바인 가계의 비율이 상당한 집단을 대상으로 수행된다면 이러한 분석은 점점 더 유익해질 것이다.


네안데르탈인 및 데니소바인과의 유전자 혼합은 현생인류의 생물학적 적응사에서 중요한 역할을 담당했다. 특히, 이들 원시 호미닌과 그 조상들은 해부학적 현생인류가 아프리카 바깥으로 이주하기 전 수십만 년 동안 유라시아에 거주했으며, 아마도 이들이 살고 있던 현지환경에 오랫동안 생물학적으로 적응한 역사를 지녔으리라 추정된다. 현생인류는 이 지역의 원시 호미닌처럼 유라시아의 다양한 서식지 생태계에 오랫동안 적응한 역사가 없었지만, 원시 호미닌과의 유전자 혼합을 통해 얻은 유산 덕분에 현지환경 특이적인 적응성 표현형(adaptive phenotype)과 연관된 네안데르탈인 또는 데니소바인으로부터 유래한 대립형질을 가진 사람은 현지환경 적응에서 적응도 이익 측면에서 기회를 얻을 수 있었을 것이다 [113]. 진실로, 적응성 유전자 이입이 있었다는 수많은 흔적을 오늘날 살고 있는 유라시아 집단의 유전체에서 발견할 수 있는데, 유전체 전체 수준에서 원시 호미닌 가계의 백그라운드가 매우 낮은 수준임에 비해 상대적으로 (많은 경우에 >0.50인) 예상치 못하게 높은 비율로 네안데르탈인 또는 데니소바인 가계에 속하는 단상형을 가지고 있는 유전체 지역으로 확인됐다 [100,114,115] [그림 4].


유라시아 지역의 현생인류에게 네안데르탈인과의 유전자 혼합으로 얻은 이득에는 훨씬 더 밝은 피부색과 연관된 대립형질의 즉각적인 획득을 포함할 수 있을 텐데, 이 때문에 상대적으로 UVB 양이 낮은 북위도 서식지에서 비타민 D를 생성하는 데 이득이 되었다. 네안데르탈인으로부터 이입된 적응성 대립형질의 가장 강한 흔적을 지닌 유전체 지역에는 피부 발달 및 색소에 관련된 유전자가 있는데, 여기에는 오늘날 유럽 인구에서 70% 빈도수로 관찰되는 BNC2 유전자 단상형과 동아시아 인구에서 60% 이상의 빈도수로 관찰되는 POU2F3 단상형 유전자가 포함된다 [100]. 그럼에도 불구하고, 이러한 과정이 확실히 (앞에서 논의했듯이) 유라시아인에서 발생한 탈색에 대한 진화적 종점을 반영하지는 않는다.


그동안에, 티벳인(Tibetan) 집단의 고도 저항성(high-altitude tolerance)과 연관된 EPAS1 단상형은 데니소바인으로부터의 적응성 유전자 이입을 반영하는 것으로 밝혀졌지만 [104], 유전체 전체 수준에서 데니소바인 가계가 차지하는 비율은 오히려 다른 현생인류 집단이 훨씬 더 높다 [107,116]. 비슷하게, 그린란드(Greenland)의 이누이트(Inuit) 집단에서 100% 빈도수로 고정적으로 발견되는 WARS2TBX15 유전자를 포함하는 단상형 [117] 또한 데니소바인에서 기원했다 [105]. TBX15 유전자에서 발현되는 단백질은 갈색 유도성 지방세포(brown and inducible adipocyte) 분화에 관여하며, 저온에 노출되었을 때 열을 생성하는 데 중요한 역할을 수행하는데 [118], 이것은 한랭 기후에서 살고 있는 집단에서 발생한 이와 같은 적응성 유전자 이입 사건에 대한 잠재적 진화 메커니즘을 뜻한다.


병원체 방어와 면역반응에 관여하는 유전자 또한 현생인류의 유전체에서 적응성 유전자 이입을 겪은 부분 안에 상당히 많이 존재하는데 [119,120], 특별한 사례로 MHC121, OAS122TLR 같은 유전자를 포함하는 유전자좌를 들 수 있다 [113,119]. 상호배타적이지 않은 수많은 시나리오가 이들 단상형이 현생인류에게 이입되어 나타났을 것으로 추정되는 적응도 이익을 설명할 수 있다. 첫 번째, 이러한 대립형질 일부는 이들 집단이 서로 직접 접촉한 기간 동안 현생인류에게 궁극적으로 전달되었던 원시 호미닌 특이적인 병원체와 공진화했을 수 있다 [123,124]. 두 번째, 이러한 결과는 수많은 면역 유전자좌로 유명한 각 개체의 유전자 다양성 증가로 (즉, 이형접합성[heterozygosity, 異型接合性]의 증가로) 발생한 일반적인 병원체 방어에서의 이득을 반영한 것일 수 있다 [125]. 세 번째, 네안데르탈인이나 데니소바인 혈통에서 일어난 무작위 돌연변이에서 기원한 면역체계의 일부 변이체는 단순히 동일 유전자좌의 조상 또는 현생인류 혈통 특이적인 대립형질에 비해 상대적으로 특히 효과적이었을 것이다. 면역체계의 유전자좌에 이입된 대립형질의 기능적 영향을 지속적인 실험을 통해 규명하고 컴퓨터를 이용해 예측한다면 [120,126,127] 연구자들이 이러한 시나리오 중에서 (무엇이 타당한지를) 구별하고 우리 인간의 적응성 유전자 이입의 역사가 오늘날 살고 있는 인간 집단의 건강에 어떤 영향을 미치는지에 관한 개괄적 이해를 증진하는 데 도움을 줄 수 있을 것이다.


사육(domestication)의 유전체적 특징


고대 인류와 원시 호미닌 이외에도, 인간이 길들인 동식물을 포함한 수많은 다른 생물 종(種)의 고대 유전체 데이터 세트 또한 빠르게 출현하고 있다 [128–131]. 우리가 봤을 때, 사육된 분류군(taxon, 分類群)에 대한 진화 고유전체학 분석은 인간의 행동 및 진화의 역사를 살필 수 있는 매우 가치 있는 창을 다수 제공한다 [그림 5]. 특히, 사육과 연관된 다양한 형질의 진화적 기원 및 확산을 규명하는 고대 유전체학 분석은 서로 다른 문화적 시기를 통틀어 그러한 선택(selection)을 선호하는 인간의 선택에 대해 간접적인 통찰을 제공한다 [132]. 또한, 그러한 작업으로 역사의 다양한 지점에서 농경과 목축에 투자함으로써 작물과 가축을 통해 얻은 영양상의 수익에 관한 정보를 얻을 수 있는데 [129,131], 이로 말미암아 과거 인간과 환경의 상호작용, 건강 및 인구통계에 관한 모델에 사용할 수 있는 값진 자료를 얻을 수 있다. 마지막으로, 이러한 일련의 연구를 통해 (즉, 인간이 직접 선택하지 않은 형질을 보유한) 순화종(domestic species, 馴化種)이 고대 인류와 공유했던 주변 환경 및 인간 니치(niche) 서식지에 언제 어디서 공생적으로 적응했는지 확인하는데 도움을 얻을 수 있으며 [133,134], 이로 말미암아 과거에 인류 자신이 맞닥뜨린 진화압에 대한 우리의 이해를 즉각적으로 증진할 수 있다.


순화종을 대상으로 한 최근 고대 유전체 연구 결과는 핵심 형질 출현에서 상당한 시간적 간격이 있었음을 강조해왔다. 예를 들어, 멕시코와 미국 남서부에서 발굴한 고대 옥수수속대(maize cob)를 분석한 결과에 따르면 5,310–4,400년 BP에 존재했던 옥수수는 오늘날 여러 옥수수에서 발견되는 수많은 기능성 파생 변이체를 보유하고 있음이 밝혀졌으며, 이들 변이체는 종자 저장(seed storage), 개화기(flowering time), 그리고 (딱딱한 껍질에 싸여 있기보다는) 외부로 노출된 식용 가능한 낱알의 복합형질(complex trait, 複合形質)과 연관되어 있다. 하지만 (종자가 성숙하면 붙어 있지 않은) 이삭 부스러짐성(ear shattering)과 연관된 조상 변이체와 몇몇 탄수화물 생성 표현형은 곧바로 존재했다 [131,135].


유럽에서 길들여진 닭의 고대 유전체 분석으로 노란 피부색, 인간에 대한 공포의 감소, 그리고 달걀 생산의 증대와 연관된 변이체에 대한 선택이 단지 과거 1,100–500년에 걸쳐 일어났음이 입증되었는데 [129,136], 이것은 이러한 사건이 ~6,000년에 걸쳐 진행되었다고 추정한 이전 보고와 상반된다 [137]. 흥미롭게도, 고대 유전체 분석으로 입증된 것처럼 이러한 적응성 형질의 출현한 시기와 일치하게, 고고학과 역사적 증거는 양계업(chicken husbandry, 養鷄業)이 중세 유럽에서 네발 달린 동물의 고기 섭취를 제한하는 종교적인 금식 행위의 결과로 강화되었음을 뒷받침한다 [129].


지금까지, 그 어떤 가축종보다도 말에 대한 고대 DNA의 진화적 분석이 더 많이 보고됐다. 이러한 총체적인 연구량은 인간에 의한 인위적 선택 행동(artificial selection behavior)에 대해 강력한 통찰을 제공하고 있다. 예를 들어, Librado와 그의 동료들은 2,700–2,300년 BP 동안 아시아 카자흐 스텝(Kazakh Steppe)에서 살았던 사육된 말 13개체의 고대 유전체를 연구했는데 [138], 양성 선택(positive selection)의 흔적을 지닌 유전체 부위에 유방과 뇌하수체 조직에서 발현되는 유전자가 많이 존재함을 관찰했다. 저자들은 이러한 패턴이 도자기에 함유된 지방에 대한 고고학적 분석과 민족지학(ethnography, 民族誌學)적 기록에 따르면 해당 지역에서 수천 년 동안 실시해온 행위인 말젖 생산과 관련된 표현형을 인간의 의도대로 선택한 역사를 반영할지도 모른다고 제시했다 [138].


현대적인 말의 유전학과 피모색(coat color, 被毛色) 및 패턴 변이 사이의 관계에 대한 지식을 근거로 했을 때, 고대 DNA를 사용함으로써 선사시대 말의 표현형을 추론하는 게 가능하다. Ludwig와 그의 동료들은 (6,000–2,000년 BP에 존재했던 73개체인) 유럽 지역의 초기 가축화된 말이 (6,000년 BP 이전에 존재했던 16개체인) 가축화가 시작되기 전의 말에 비해 상대적으로 피모색 및 패턴의 다양성이 두드러지게 증가했음을 보고했는데 [140], 가축화된 말은 검은색, 하얀색, 적갈색, 은색 그리고 점박이 패턴이 보였다면 가축화 이전의 말은 암갈색과 회갈색을 가졌을 것으로 추정된다 [140]. 비슷하게, Librado와 그의 동료들도 자신들이 연구한 표본에 크림색, 적갈색 그리고 점박이 패턴이 있는 것으로 봤을 때 카자흐 스텝의 말에서도 피모색의 다양성이 커졌을 것으로 추정했으며 [138], 다른 연구팀에서도 표범의 점막이 가죽 패턴과 연관된 유전자 변이체의 빈도수가 비록 신경과민 및 야맹증과 연관되어 있을지라도 (가축화 이전의 말 16개체에서는 0.06 빈도수였다가 가축화된 말 83개체에서는 0.35의 빈도로) 증가했음을 확인했다 [141]. 이러한 변화 가운데 적어도 일부는 (예를 들어, 시각 포식자[visual predator, 視覺捕食子]로부터 받는 수확 압력[harvesting pressure]의 감소를 통해 일어날 수도 있는) 기능적 제약 완화와 달리 인간이 의도한 인위적 선택을 반영하는 것으로 나타났다 [141]. 말의 가축화 초기 단계와 연관된 가죽의 변화와는 대조적으로, 아프리카, 유럽, 그리고 아시아에서 (~8,500–100년 BP에 존재했던 67개체의) 길들여진 고양이에 대한 최근 고대 DNA 연구는 오늘날 집고양이에서 공통적으로 나타나는 얼룩무늬 가죽 패턴이 단지 ~700년 BP라는 상당히 근래에 출현했다고 보고했다 [142].


개는 심지어 말과 고양이보다 훨씬 더 긴 기간 동안 사람과 공진화적인 관계를 맺었다 [61]. 진화 유전체학 분석 결과가 이러한 역사를 반영하는 것처럼 보이는데, 예를 들어, 개 유전체에 존재하는 양성 선택의 흔적은 탄수화물 소화와 관련된 유전자에 많이 존재하는데 [143], 이것은 인간과 비슷하게 탄수화물이 풍부한 음식물에 공생적으로 생물학적 적응을 했음을 뜻한다. 사실, 하나의 선택 특징(selection signature)이 이자에서 발현되는 (AMY2B 유전자에서 발현되는) 아밀레이즈 유전자를 둘러싸고 있는데, 이 유전자는 (35마리의) 늑대에서는 단지 2개의 복사체가 존재하지만 (136마리의) 개에서는 평균적으로 ~15개의 이배체 유전자 복사체가 존재하는 것으로 확인됐다 [143]. 차후 연구에서는 농경인과 장기간 지낸 개의 품종은 수렵•채집인 집단에서 지낸 품종보다 평균적으로 훨씬 더 많은 수의 AMY2B 복사체를 가진 것으로 보고되었는데 [144], 이것은 사람에게서 나타나는 AMY1 복사체 수의 차이와 잠재적으로 상당히 수렴함을 뜻한다 [75]. 인간의 경우처럼, 개의 고유전체학 연구는 이러한 적응사를 정확하고 분명히 하는 데 도움이 되리라 본다. 지금까지는 초기 결과가 혼재되었는데, 2가지 연구에서 최대 3개의 AMY2B 이배체 유전자 복사체가 세 마리의 (~7,000–5,000년 BP에 존재했던) 신석기 시대 유럽 지역의 세 마리 개 모두에서 관찰되었지만 [145,146], (15,000–4,000년 BP 동안 유라시아 지역에 존재했던 13마리의 개를 대상으로 한) 다른 연구에서는 ~7,000년 BP부터 평균 복사체 수가 상당히 증가했음을 보고했다 [133]. 향후 연구와 확장된 시공간적 표본 채취가 개의 AMY2B 유전자가 확산한 시기 및 속도, 그리고 이러한 과정의 인간 문화의 변천에 대한 관계를 완전히 규명하는데 필요할 것이다.


결론 그리고 향후 전망


우리는 인류의 생물학적 적응 과정을 연구하는 데 있어서 고유전체학의 능력을 설명했다. 이러한 접근에서 얻을 수 있는 잠재적 통찰이, 아직은 손에 닿을 수 없는 곳에 있더라도, 현생인류의 유전체 분석을 기반으로 한 연구 또는 화석과 고고학 기록 하나만을 기반으로 한 연구로부터 얻은 통찰을 보완한다. 특히, 이미 고유전체학으로부터 얻은 인간의 적응을 담고 있는 매우 정확한 수많은 시간의 스냅샷(temporal snapshot)은 환경 또는 문화적 변화 그리고 이것과 관련된 생물학적 적응 사이에 상당한 시차가 있음을 — 예를 들어, 유럽인의 조상에서 발생한 피부 탈색 및 락테이즈 존속 같은 — 입증했다. 돌연변이가 무작위적인 과정임을 고려했을 때 비록 어떤 면에서는 이러한 역사가 그리 놀랍지 않을지라도, 이러한 것들로 말미암아 발생한 결과는 인간의 건강 및 적응도를 설명하는 모델과 보상적인 문화적 행동에 관한 가설에 영향을 미친다 [그림 3]. 이용 가능한 고대 유전체 데이터 세트의 수가 점점 늘어나면서 [그림 1], 우리는 인간 적응의 시공간적 역동성과 다유전자성 형질의 진화사에 대한 훨씬 더 심도 있는 분석, 그리고 알려진 인간의 적응을 규명하는 데 주로 초점을 두는 것에서 과거에 있었던 자연선택이 남긴 새로운 고대 유전체 흔적의 발견으로 전환하는 것에 대한 확장된 통찰을 기대한다.


우리는 현존하는 고대 유전체 데이터 세트가 (특히) 유럽과 아시아 일부에 상당히 치우쳐져 있음을 알린다 [그림 1]. 비록 이러한 패턴이 부분적으로는 고대 DNA 보존의 환경에 따른 차이를 반영할지라도, 전 세계적인 과학 연구에 대한 투자와 (각자가 생각하는) 중요성의 차이 또한 작용했을 가능성이 있다. 전 세계 도처에서 얻은 데이터 세트를 대상으로 진행한 초창기 진화 고유전체학 분석은 이미 매우 흥미진진한 통찰을 보여줬다 [54,81,148]. 지리적 차이에 따른 고대 유전체 데이터 사이의 갭을 메꾸는 데 도움이 되는 결연한 노력이 있다면 전 세계에 분포한 서식지의 폭넓은 다양성 그리고 문화와 집단의 역사적 변화에 대한 반응하여 포함된 인류의 생물학적 적응사에 대한 훨씬 더 포괄적인 그림을 이끌어낼지도 모른다.


마지막으로, 고대 인간 유전체의 직접적인 연구가 DNA를 이용해 진화 인류학의 새로운 통찰을 획득하는 데 유용한 단 하나의 접근법은 아니다. 이 리뷰에서 강조한 가축화의 사례 그리고 과거 인간의 행동을 이해하는 일과 관련해서 이러한 결과를 적용한 것이 좋은 사례다. 고대 유전체 데이터의 생성이 점점 더 가능해지면서, 우리는 사육된 동식물에 대한 분석 및 이해에 대한 분류학적 성취와 시공간적 정확도의 극적인 증가를 기대할 수 있다. 더욱이, 가축화되지 않은 수많은 비인간 생물 종의 집단 및 이들의 진화사는 인간에 의한 크기 선별적인 사냥과 수확 압력, 서식지 변형, 우연 또는 의도적인 주거 변경과 같은 여러 행동에 의해 오랫동안 영향을 받아왔다 [149]. 따라서 여기에 영향을 받은 분류군을 대상으로 한 진화 고유전체학 분석은 인류의 진화사를 바라보는 데 있어서 훨씬 더 폭넓은 생태계 수준의 시각이라는 가치 있는 요소로서 시기적으로 다른 여러 지점에서 다양한 인간 행동의 강도를 간접적으로 재구성하는 데 도움이 될 수 있다.



박스 1 | 고대 유전체의 폭발적 성장에 활력을 불어넣기


2010년 이전에, 고대 유전체 데이터 세트는 소수의 원시 호미닌 개체와 [그림 1a] 비영장류 포유류로 주로 구성되었다 [150–153]. 이러한 패턴은 원시 호미닌 유전체 시퀀싱에 대한 초기의 강렬한 흥분으로 부분적으로 설명할 수 있다 [154]. 하지만, 아마도 또한 이 분야의 역사에 기여한 것은 진짜 고대 인간 DNA를, 예를 들어, 인간 발굴자, 박물관의 직원, 또는 실험실 개인으로부터 유입된 오염과 진짜 고대인의 DNA를 구별하는 어려움이다. 비록 잠재적인 오염이 연구하는 데 있어서 어려움이 될지라도 — 초창기 네안데르탈인 고유전체학 자료의 분석에서 설명되었듯이 [155] — (그 물질을 발굴하고 다루는 사람과 비교해서) 해부학적 현생인류의 고대 유전체와 비슷한 것을 연구하지 않는다면 진짜 고대 DNA를 규명하는 과정은 부담이 덜 된다 [98,99]. 더욱이, 최근 진행하고 있는 연구는 이러한 이슈를 피하고 해부학적 현생인류로부터 생성된 고대 유전체 데이터 세트에 대한 신뢰도를 높이는 데 도움이 되는 방법론적•생물정보학적인 전략을 점점 더 적용해왔다 [156]. 예를 들어, 현대에 발생한 오염은 고대 DNA의 염기서열 조각 끝에서 발생하는 시토신(cytosine)의 탈(脫)아미노화(deamination)라는 특징적인 손상 패턴에 근거해 진짜 고대 물질과 구별할 수 있다 [27,51]. 현재, 또한 몇몇 실험실은 데이터 손실과 오류를 최소화하는 동안 진본임을 확인하기 위해 각 표본의 일부를 사용해 탈아미노화 복구 단계를 수행하고 수선된 부분과 수선되지 않은 부분 모두에 대해 시퀀싱을 진행한다 [69,157].


고대 인간 유전체 연구에서 나타나는 또 다른 경향으로 상대적으로 낮은 수준의 커버리지(low-coverage) 데이터에 대한 의존적이 점점 커진다는 점을 들 수 있다 (예를 들어, 개체 당 ≤1x 커버리지, 또는 관심을 가지고 있는 각각의 뉴클레오타이드 위치에 평균적으로 하나 또는 그보다 조금 더 많은 시퀀스 리드[sequence read]에 매핑[mapping] 되는 염기서열 데이터가 증가하고 있다; 그림 1a). 또한 이러한 접근은 유전체의 표적이 되는 (하지만 여전히 중요한) 부분에 대한 표본을 강화하는 방법과 결합할 수 있다 [20,28] [표 1]. 수행하고자 하는 분석에 따라, 이들 데이터 세트를 가지고 작업을 하는 것은 현생인류의 레퍼런스 유전체 패널(reference genome panel)과 비교하여 소실된 데이터를 귀속시키는 일 [19], 개체 수준의 유전자형을 호출하는 것보다는 집단 수준에서의 대립형질 빈도수 추정에 초점을 둔 분석 [20] 같은 어떤 예방책을 필요로 한다 [69]. 그러한 접근은 시퀀싱 비용의 감소 덕분에 집단 규모의 고대 DNA 연구의 실행 가능성을 엄청나게 증가시킬 수 있다 (시퀀싱 비용이 계속해서 줄어들기 때문에, 고대 유전체 데이터 세트에 대한 훨씬 더 강력하고 매우 높은 커버리지의 유전체 전체 수준의 시퀀싱 비율이 더 많아지는 쪽으로 결국은 연구 방향이 움직이길 기대하고 있음을 말하고자 한다). 다른 종류의 실험적 방법론의 개선과 결합해서 [27,158–160] 그리고 시퀀싱 기술의 진보도 계속 진행되고 있기 때문에 [161], 이러한 분석 방법의 혁신은 점점 더 강력해지는 진화생물학적 분석에 현재 포함될 수 있는 고대 유전체 데이터 세트 이용 가능성의 최근 급격한 성장에 활력을 불어넣는 데 도움을 주고 있다.


그림 1 | 최근의 (그리고 계속 진행되고 있는) 고대 유전체의 폭발적 성장. a | (전체 유전체 염기서열, 엑솜[exome], 그리고 유전체 규모의 단일 염기 다형성[single nucleotide polymorphism, 單一鹽基多形性] 데이터 세트 같은) 이용 가능한 고대 유전체 데이터가 알려진 고대 인류 및 원시 호미닌 개체 수의 누적 숫자. 각각의 범주에서, 개체의 전체 수와 표적 위치당 평균 1개 이상의 시퀀스 리드(sequence read)를 가진 표본의 하위집합이 표시되어 있다. b | 고대 인류와 원시 호미닌 유전체 데이터 세트의 시공간적 분포를 나타낸 것으로, 원의 넓이는 유전체 수에 비례한다. 몇몇 고고학 유적에 대해서, 정확한 지리학적 좌표는 해당 고대 유전체 분석을 보고한 논문에는 나와 있지 않았으므로, 여기에서는 각각의 대략적인 위도와 경도를 추정해 표시했다. 그림에 표시된 연구와 데이터 세트에 대한 요약은 표 1에 나와 있다.


표 1 | 인간과 원시 호미닌의 고대 유전체 데이터 세트. 우리는 보고된 고대 인류 또는 원시 호미닌 유전체 데이터 세트가 의도치 않게 누락된 부분에 대해 용서를 구하고자 한다. 이들 자료는 2017년 7월 25일 현재를 기준으로 한다. SNP, 단일 염기 다형성(single nucleotide polymorphism, 單一鹽基多形性); WGS, 전체 유전체 시퀀싱(whole-genome sequencing). * >1×은 각각의 표적 위치에 매핑된 평균 시퀀스 리드가 1개 이상임을 뜻한다. 만일 새로운 연구를 통해 이전 연구에서 사용된 동일 개체에 대해 DNA 시퀀싱 자료가 추가적으로 생성했다면, 새로운 유전체 데이터 세트는 그 개체를 위한 것으로 기록하지 않았다 [20,29,81,103,108,178,196,198,206]. 하지만 커버리지가 새롭게 >1×으로 증가한 경우라면, 이 업데이트는 동일한 개체에 대해 분석한 것으로 기록했다 [20,81,167]. ‡ 지리적 지역 정의: [유럽 중부] 크로아티아(Croatia), 체코 공화국(the Czech Republic), 헝가리(Hungary), 오스트리아(Austria), 폴란드(Poland), 독일(Germany), 스위스(Switzerland), 세르비아(Serbia), [유럽 동부] 벨라루스(Belarus), 우크라이나(the Ukraine), 동러시아(eastern Russia), 불가리아(Bulgaria), 몬테네그로(Montenegro), 코카서스(Caucasus), 루마니아(Romania), [북유럽] 에스토니아(Estonia), 덴마크(Denmark), 스웨덴(Sweden), 리투아니아(Lithuania), 라트비아(Latvia), 아일랜드(Ireland), 영국(United Kingdom), 노르웨이(Norway), 네덜란드(Netherlands), 벨기에(Belgium), 프랑스(France), 룩셈부르크(Luxembourg), [남유럽] 스페인(Spain), 포르투갈(Portugal), 이탈리아(Italy), 그리스(Greece), 마케도니아(Macedonia), [동남아시아] 네팔(Nepal), 중국(China), [유라시아 북부와 중부] 러시아(Russia), 카자흐스탄(Kazakhstan), [중동] 이란(Iran), 이스라엘(Israel), 터키(Turkey), 요르단(Nepal), 레바논(Lebanon), [북아메리카] 캐나다(Canada), 미국(United States), 그린란드(Greenland), 중앙 아메리카(Central America), 카리브해 지역(the Caribbean), [남아메리카] 브라질(Brazil), 칠레(Chile), [아프리카] 에티오피아(Ethiopia), 이집트(Egypt). § 보고된 특정 연대로 보고된 적이 없는 소수의 표본에 대해서는 [27,48,50,81,181,190], 문화적 시기로 연대를 추정했다. || 이 연구에서 [29], 표본 당 그리고 표적이 되는 SNP 당 시퀀스 커버리지는 제시되지 않았다. 표본 가운데, (1,240,000개의 표적 SNP 가운데) 5,722–936,369개에 달하는 SNP는 하나 또는 그 이상의 시퀀스 리드로 커버된다. 우리는 모든 표본을 <1×로 기록했지만 작은 비율의 표본은 실제로 이러한 한계점을 지나칠 수 있다.


그림 2 | 양성 자연선택의 고대 유전체 흔적. a | 인간 집단에 대해 시간의 흐름에 따른 파생 대립형질 빈도의 궤적을 분명히 보여주는 사례. 유전체에 있는 대부분의 유전자좌에서, 유전자 변이체는 유전자 부동 또는 정화선택(purifying selection)의 대상이 되었고, 조사된 시한 동안 빈도 측면에서 상당한 변화를 겪은 것으로는 관찰되지 않았다. 상대적으로 드물게, 새로운 돌연변이는 (또는 서로 다른 진화압을 일으키는 환경•문화적 변화를 따르는 기존의 돌연변이는) 적응도 이익을 부여하고 빈도수가 급격히 증가한다. b | 유전체를 통틀어 존재하는 각각의 변이체는 시간에 따라 빈도수에서 변화한 것으로 예상치 못하게 검증되었다. 각 변이체의 통계적 유의성은 (변이체의 밀도 때문에, 대부분의 점은 서로 분리될 수 없지만) 인간 염색체 위치는 x 축으로 -log(P-value)는 y 축으로 놓은 다음에 각각의 점으로 나타냈다.


그림 3 | 유제품과 우유 소비에 대한 생물문화적 적응. a | 사람이 소비할 목적으로 주로 우유를 생산하는 소 같은 가축류를 초기 신석기 시대에 키우고 있었다는 것과 더불어 [163], 유럽에서 낙농업을 수행했다는 초기 고고학적 증거로 사람의 치석(齒石)과 유지방(乳脂肪)의 잔류물을 포함하고 있는 도자기 파편에서 복원된 소, 양 그리고 염소 특유의 β-락토글로뷸린(β-lactoglobulin) 유즙 단백질이 포함된다. b | 유럽에서 락테이즈(lactase) 존속 표현형을 있게 한 조절 변이체를 고대 DNA 기반으로 시간에 따라 분석한 대립형질 빈도수 추정. 각각의 집단에 대해, 원의 크기는 고대 DNA의 표본 크기를 나타내며, 색깔은 지리적 위치를 가리킨다. 가운데의 시간점은 각 집단 표본에 대한 연대 범위 추정치의 중앙점을 반영한다. 고대 유전체 데이터 세트 대신에 PCR을 근거로 추정한 대립형질 빈도는 점선원으로 나타냈는데, PCR을 기반으로 한 연구로는 DNA 손상 및 오염을 확인하고 설명하는 것이 어려우므로, 잠재적으로 더 높은 수준의 오류를 일으킬 수 있다. 레퍼런스로, 오늘날 유럽 집단의 락테이즈 존속 대립형질 빈도가 또한 표시되어 있다. 이 도표 작성을 위해 사용된 데이터의 요약은 보충표 S1에 나와 있다. c | 락테이즈 존속 없이도 성인이 섭취할 수 있도록 락토스 양을 줄인 신석기 초기 낙농 기공 기술에 대한 고고학 증거. 락토스 양이 줄어든 치즈를 만드는 데 사용되었던 체(sieve)의 조각이 폴란드에서 출토되었으며 그 연대는 ~7,200년 BP이다. 발효를 통해 ~3,800년 BP 때 만들어진 중국의 (락토스가 없는) 케피어(kefir) 치즈의 보존된 조각이 그림에 나와 있다. 그림 a의 왼쪽 패널은 참고문헌 162의 허락을 받아 CC-BY 4.0 조건으로 재구성 되었다. 그림 a의 가운데 패널은 참고문헌 164의 허락을 받아 CC-BY 4.0 조건으로 재구성 되었다. 그림 a의 오른쪽 패널은 참고문헌 165의 허락을 받아 맥밀런 출판사(Macmillan Publishers)의 법률적 제약 아래 재구성 되었다. 그림 c의 왼쪽 패널은 영국 브리스톨 대학(University of Bristol)의 멜라니 로페-살크(Mélanie Roffet-Salque)가 제공해줬다. 그림 c의 오른쪽 패널은 참고문헌 166의 허락을 받아 엘스비어(Elsevier) 출판사의 법률적 제약 아래에서 재구성되었다.


그림 4 | 원시 유전자의 적응성 이입. 궁극적으로 현생인류의 유전체의 변이 패턴으로부터 검출할 수 있는 적응성 유전자 이입의 사례를 포함한 고대 호미닌 (즉, 네안데르탈인 또는 데니소바인) 그리고 해부학적 현생인류 사이의 유전자 혼합 설명. a | (고대 호미닌과 해부학적 현생인류로부터 원래 기원한 계보를 가진 (염색체 구획 또는) 염색체가 파란색과 오렌지색으로 각각 표시되었다. 분명한 설명을 위해, 단지 한쌍의 상동 염색체만이 묘사되었다. 염색체는 각 세대마다 재조합 현상을 겪기 때문에, 고대 호미닌 계보 구획은 시간이 흐르면서 그 크기가 줄어든다. 적응도 이익을 부여하는 고대 호미닌의 변이체의 위치는 별표로 표시되었다. 유전자 혼합과 이입이 있은 후에, 이 변이체는 (그리고 재조합으로 잘리지 않은 이것을 둘러싼 염색체 구획은) 양성 자연선택에 의해 시간이 흐르면서 인간의 유전체게 그 빈도가 증가한다. b | 오늘날 살고 있는 후손 인간 집단에서 관찰되는 염색체를 따라 (x 축) 임의의 지점에서 고대 호미닌 계보를 가진 단상형의 비율을 (y 축)을 나타낸 그림. 적응적으로 유입된 변이체를 포함한 지역의 고대 호미닌 계보의 비율은 예외적이다. 원시 호미닌의 단상형이 희소하게 나타나는 유전체 부분에서, 고대 호미닌의 대립형질은 해로워서 정화선택으로 제거되었을 가능성이 있다 [100].


그림 5 | 서로 다른 형질이 순화종(domesticated species, 馴化種)에서 진화한 과정이 일어난 시기를 고대 DNA를 기반으로 이해하기. 순화된 동식물의 고대 DNA 연구는 과거 인간의 행동과 생태계를 이해하는 데 우리에게 많은 정보를 알려줄 수 있다. 옥수수, 말, 개, 고양이 그리고 닭에 대해 보고된 사례를 선택적으로 나타냈다. 몇몇 관찰 가능한 특징이 진화한 사례에 대하여, 별표(*)는 그러한 변화가 인간이 의도한 선택 또는 자연의 포식자로부터 받는 수확합 같은 생태계 과정의 변화와 관련된 선택적 제약(selective constraint)의 완화를 반영하는지가 아직 확인되지 않았음을 가리킨다 (본문을 볼 것). 순화된 동식물의 고대 유전체 데이터 세트가 지속적으로 증가하면서, 형질의 진화 과정을 설명하는 범주 가운데 둘 또는 심지어 세 가지 모두에 해당하는 고대 DNA로 규명된 형질의 수를 많이 가진 분류군의 수가 점점 더 늘어나기를 우리는 기대한다.



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이 논문은 (~8,500–2,300 years BP 사이에 존재했던) 230개체의 유럽인으로부터 얻은 고대 유전체 데이터를 사용해 양성선택의 흔적을 유전체 전체 수준에서 정밀검사를 수행했고, 음식, 피부색, 키 그리고 면역반응과 관련된 적응성 대립형질의 시공간적 빈도수의 궤적을 규명했다.

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이 연구는 저자들이 제안한대로 한랭 기후에 대한 생리학적 적응을 뒷받침하는 단상형을 규명하기 위해 (~9,500–6,000년 BP 사이에 존재했던) 7개체의 스칸디나비아인으로부터 얻은 고대 유전체 데이터를 사용해 양성선택의 유무를 유전체 전체 수준에서 정밀검사를 수행했다. 

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이 연구는 양성 자연선택의 역사를 밝히고 각 유전자좌의 선택의 강도를 추정하기 위해 사람의 피부색 변이에 관여한다고 알려진 대립형질에 대한 고대 DNA 유전체 데이터를 사용했다.

54. Jeong, C. et al. Long-term genetic stability and a high altitude East Asian origin for the peoples of the high valleys of the Himalayan arc. Proc. Natl Acad. Sci. USA 113, 7485–7490 (2016).

이 논문은 고지대에 대한 생리학적 적응과 관련해서 현대의 지역 집단을 대상으로 수행한 연구를 통해 알려진 몇몇 유전자 변이체가 출현했고 빈도수가 증가했음을 발견한 (3,150–1,250년 BP 사이에 존재했던) 네팔에서 발굴한 8개체를 대상으로 수행한 고대 유전체 연구다.

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이 논문은 유럽인의 락테이즈 존속 대립형질의 역사를 대상으로 수행된 최초의 고대 유전체 기반 연구로써, 이 연구는 그 대립형질이 (~7,500년 BP 사이에 살았던) 4곳의 지리학적 위치에서 발굴된 초기 신석기 시대의 8개체에서는 존재하지 않았음을 보였는데, 이것은 일생을 통틀어 락토스를 소화할 수 있는 각 개인의 능력이 아마도 유럽에서 낙농업이 시작되고 퍼져 나간 이후에 출현했음을 뜻한다. 

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이 논문에서, 저자들은 캐나다의 브리티시 컬럼비아(British Columbia)에서 발견된 (~6,200–800년 BP 사이에 살았던) (이누이트와 메티스[Metis]는 포함하지 않은) 캐나다 원주민(First Nations) 25개체의 엑솜을 시퀀싱했고, 오늘날 해당 지역에서 살고 있는 침샨족(Tsimshian)의 후손 집단과 비교했을 때 상당한 빈도수 차이를 나타내는 HLA‑DQA1 유전자 단상형을 확인했는데, 이것은 잠재적으로 (고대 DNA의 시계열[time series, 時系列] 이후 시기인) (아메리카의) 유럽 식민지화와 연관된 전염병 창궐에 대한 적응을 반영한 것일 수 있다. 

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이 연구는 (~1,000–750년 BP 사이에 존재했던) 4개체의 유럽인에서 채취한 치석을 분석해 얻은 고대 DNA 결과를 보고했는데, 여기에는 다양한 병원성 박테리아가 존재한다는 치아에 있다는 것과 되지, 양, 밀 그리고 십자화과(crucifer) 식물이 음식의 일부로 소비되었다는 직접적인 증거를 포함한다.

92. Rasmussen, S. et al. Early divergent strains of Yersinia pestis in Eurasia 5,000 years ago. Cell 163, 571–582 (2015).

이 논문은 (~5,000–2,800년 BP 사이에 있었던) 7개의 고대 유라시아 페스트(Yersinia pestis) 유전체를 시퀀싱했고, 여러 것들이 보고되었는데 그 가운데 벼룩의 장 안에서 Y. pestis가 생존하는데 필요한 단백질을 발현하는 유전자가 ~3,600년 BP 이전에 존재한 페스트의 유전체에는 없었다는 사실을 발견했는데, 수평 유전자 이동(horizontal gene transfer)를 통해 훗날 이 유전자를 획득한 일이 아마도 림프절 페스트 전파 주기를 촉진하는데 도움이 되었을 것이다.

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이 논문은 오늘날 티벳인의 고지대에 대한 생리학적 적응을 뒷받침하는 EPAS1 유전자를 둘러싼 유전자 단상형이 데니소바인 또는 이들과 관련된 원시 호미닌 집단으로부터의 적응성 유전자 이입의 결과임을 입증했다.

105. Racimo, F. et al. Archaic adaptive introgression in TBX15/WARS2. Mol. Biol. Evol. 34, 509–524 (2017).

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이 연구는 대규모 환자 표본으로부터 얻은 전자 건강 기록 표현형을 사용해 네안데르탈인으로부터 이입된 대립형질을 우울증 위험도 증가, (자외선각화증[actinic keratosis, 紫外線角化症]으로 알려진) 일광 노출과 연관된 피부 병변과 같은 표현형과 연관시켰다.

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이 연구는 지리적으로 다양한 인간 집단 표본에서 확인된 원시 호미닌으로부터 적응적으로 이입된 강력한 흔적을 포함한 126군데의 유전체 지역을 분석했는데, 그 결과로 이들 유전자좌는 면역 반응에 관여하는 유전자가 상당히 많이 집중되어 있으며, 또한 피부색을 조절한다고 알려진 수많은 유전자를 포함하고 있다.

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가축화된 닭을 대상으로 한 이 연구는 고대 DNA를 통해 알 수 있는 달걀 생산량의 증가와 연관된 대립형질 빈도의 상당한 변화 시기를 역사적 그리고 고고학적 기록으로 전해진 양계업 강화와 연결지었다.

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이 연구는 조상 및 파생된 기능성 유전자 변이체의 혼합을 ~5,300년 BP 때 있었던 멕시코의 옥수수에서 확인했는데, 이것은 이러한 순화종에서 형질의 진화가 시간에 따라 점진적으로 진행된 과정이었음을 강조했다.

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과거로 여행할 수 있는 타임머신이 있다면 이보다 흥분되는 일은 아마도 없을 것이다. “타임머신이 있다면 가장 가고 싶은 때가 언제야?” 누가 이런 질문을 내게 던진다면 나는 주저하지 않고 대답하겠다. “인류의 조상이 처음 출현했던 그 역사적 현장을 목격하고 싶어.” 하지만 불행히도 우리를 속박(束縛)하는 물리 법칙 때문에 정방향(正方向)의 시간 여행은 그럭저럭 할 수 있어도, 역방향(逆方向)의 시간 여행은 할 수 없다. 이것이 우리 앞을 가로막는 불행한(?) 현실이다. 그렇다면 이대로 물러설 수밖에 없나? 포기하긴 아직 이르다. 물리 법칙을 거스르면서까지 시간 여행을 할 수 있는 전지전능(全知全能)한 수단은 없어도, 과거가 어땠는지 단편적으로 엿볼 수 있는 최소한의 힌트 정도는 다행히도 우리 주변 어딘가에 존재한다. 다만 너무 적을뿐더러 우리 대부분은 그것을 알아차리지도 못하지만 말이다.


과거의 흔적은 우리의 상상력을 자극한다. 그리고 그것이 우리 조상과 관련한 것이라면 (적어도 내게는) 경이로움과 흥분 그 자체라고 할 수 있다. 고대 인류의 흔적은 때때로 신화와 미신의 대상이 되기도 하지만, 일단의 과학자 집단—예를 들면, 고인류학자 그리고 고유전학자—에게는 베일에 싸인 인류 진화의 미스터리를 밝힐 수 있는 중요한 열쇠이기도 하다. 과거에는 과학자 또는 인류학자가 인류의 기원을 밝히기 위해 쓸 수 있는 수단이 매우 한정되어 있었다. 기껏해야 고대 인류의 화석과 그들이 남긴 도구 또는 유적이 전부였다. 그것도 어느 정도 형태를 갖추었다면 그나마 다행이지만, 전체의 극히 일부밖에 안 되는 파편이라면 상황은 매우 힘들어진다. 하지만 오늘날 우리에게는 분자생물학(molecular biology, 分子生物學)이 있다. 특히, 임의의 DNA 조각을 다른 DNA 조각에 집어넣을 수 있는 클로닝(cloning) 기법의 개발, DNA 염기 서열의 특정 부분을 인식해 그 부분만 자를 수 있는 제한효소(restriction enzyme, 制限酵素)의 발견, 특정 DNA 염기 서열을 증폭(增幅)해 배가(倍加)할 수 있는 중합 효소 연쇄 반응(polymerase chain reaction 또는 PCR, 重合酵素連鎖反應)의 발견 등 생물학사에 기록된 놀라운 혁신 덕분에 과거에는 다가가기조차 어려웠던 고대 인류의 수수께끼 같은 서사시를 우리가 이해할 수 있는 언어로 해독할 수 있게 되었다. 또한, 컴퓨터와 같은 첨단 하드웨어의 발달은 과거의 수수께끼를 푸는데 강력한 도구가 되고 있다. 지금 하고자 하는 이야기는 바로 강력한 주술과 지팡이를 가진 시간 여행을 하는 과학자의 이야기 가운데 하나다.


1. 시간을 여행하는 사람들 — 고대 인류의 유전체를 연구하는 과학자 집단



 

그림 1. (왼쪽) 스반테 파보(Svante Pääbo) 박사 [출처: 위키피디아]. (오른쪽) 막스 플랑크 연구소(Max Planck Institute) 산하 진화 인류학(Evolutionary anthropology) 연구실 건물 전경(全景) [출처: 위키피디아].



독일 라이프치히(Leibzig)에 위치한 막스 플랑크 연구소(Max Planck Institute)에는 스반테 파보(Svante Pääbo) 박사가 이끄는 진화 인류학(evolutionary anthropology, 進化人類學) 연구팀이 있다 [1]. 이곳에서는 인간, 침팬지, 고릴라, 오랑우탄 등의 DNA 염기 서열을 고대 인류의 유전자 정보와 비교함으로써 인류의 기원과 이동의 궤적 등을 밝히는 연구가 이루어지고 있다. 그러한 과정의 하나로 이 연구팀은 네안데르탈인 유전체 프로젝트(Neandertal Genome Project)라는 이름의 연구를 국제적 협업 형태로 진행하고 있다 [2] [그림 1].


2012년 8월 이 연구팀은 「고대 데니소바인 개체에서 얻은 광범위한 유전체 염기 서열(A High-Coverage Genome Sequence from an Archaic Denisovan Individual)」이란 제목으로 멸종한 고대 인류 가운데 하나인 데니소바인(Denisovan, -人) 유전체 정보 연구 결과를 『Science』에 발표했다 [3, 4, 5]. 사실, 파보 박사 연구팀이 고대 인류의 유전체 정보에 관한 연구를 보고한 때가 이번이 처음은 아니다. 그전에도 네안데르탈인(Neanderthal, -人) 유전체 분석 결과를 두 차례에 걸쳐 발표한 적이 있으며 [6, 7], 일반인에게는 다소 생소한 데니소바인 유전체 분석 결과도 2010년에 한 차례 발표한 적이 있다 [8]. 따라서 단순히 고대 인류의 유전체를 분석했다는 측면에서 이 연구는 과거 연구와 비교했을 때 그리 새롭지는 않다. 그럼에도, 이번 연구는 기술적 측면과 그 분석 내용에서 고대 DNA(ancient DNA, 古代-) 연구에 획기적인 지평(地平)을 열었다고 할 수 있다.


2. 고대 DNA 연구의 어려움 (1) — 존재하는 것은 사라진다


분자생물학의 발전이 고대 인류 연구 발전에 도움이 되었음은 분명하다. 그렇다고 모든 문제가 해결된 것은 아니다. 늘 그렇듯 과거의 문제가 해결되면 우리 앞에는 새로운 (간혹 이전보다 더 골치 아픈) 문제가 도사린다 [9]. 모든 생명체는 태어나면 죽는다. (포식자한테 잡아 먹인 게 아니라면) 수명이 다한 생명체는 어떤 경로로든 썩기 마련이다. 여기서 “썩는다는 것”, 즉 부패(腐敗)는 유기 물질이 분해되는 과정이다. 우리는 부패를 흔히 단백질이 분해되는 과정으로 생각하지만, DNA와 RNA 등의 핵산(nucleic acids, 核酸)도 알고 보면 유기 물질이다. 따라서 부패 과정이 진행할 때에는 단백질뿐만 아니라 DNA와 RNA 같은 핵산도 같이 분해된다. 이때, DNA 분해 과정을 담당하는 것은 핵산 가수 분해 효소(nuclease, 核酸加水分解酵素)라고 불리는 단백질 고분자다.


그런데 사체(死體) 또는 그 주변 환경이 급격히 건조해지거나, 온도가 낮아진다든지, 또는 염분 농도가 매우 짙어지는 상황이 때때로 발생한다. 이 때문에 핵산 가수 분해 효소가 파괴되거나 이 효소의 핵산 분해 능력이 현저히 떨어질 수 있다 [9]. 결과적으로 DNA가 분해되지 않고 오랫동안 살아남을 수 있다는 뜻이다. 고대 DNA를 연구하는 사람에게 이것보다 더 좋은 운빨(?)은 없다. 하지만 고대 DNA를 연구하는 사람에겐 이것보다도 더 큰 행운이 필요하다. (사실 모든 연구자에겐 엄청난 행운이 필요하다. 오죽하면 운빨도 실력이라는 소리가 있을까?) 바로 물리화학적 반응이 원인이 되어 발생하는 DNA의 자발적 분해와 복원 과정에서 발생할 수 있는 염기 서열의 치환(substitution, 置換) 때문이다 [9] [그림 2].



그림 2. 이중 나선 형태의 DNA 가운데 한 가닥을 모식화한 그림. DNA 구성 요소인 아데닌(adenine 또는 A), 티민(thymine 또는 T), 시토신(cytosine 또는 C) 그리고 구아닌(guanine 또는 G)을 DNA 한 가닥에 묘사했다. 효소가 관여하지 않는(non-enzymatic) 자연적 손상(damage, 損傷)이 발생할 수 있는 부분을 화살표로 표시했다. 초록색 화살표는 가수 분해(hydrolysis, 加水分解)가 일어나는 부분이며, 빨간색 화살표는 탈 퓨린화(depurination, 脫-化)가 발생하는 지점이고, 파란색 화살표는 산화(oxidation, 酸化)가 일어나는 곳이다 [9] [출처: Nature Review Genetics].



예를 들면, DNA를 구성하는 질산 염기(nitrous base)와 당-인산 뼈대(sugar-phosphate backbone)가 자연 방사선(background radiation, 自然放射線)에 직•간접적으로 노출되거나 이곳에서 산화(oxidation, 酸化)가 발생하면 DNA 자체에 어떤 변화—예를 들면, 원래의 염기가 다른 염기로 변하거나 DNA가 잘리는 것—를 수반(首班)할 수 있다 [그림 2]. 탈 아미노화(deamination, 脫-化), 탈 퓨린화(depurination, 脫-化), 그리고 가수 분해(hydrolysis, 加水分解) 등과 같은 작용도 DNA 분자 자체의 안정성을 낮추므로, 외부로 노출된 DNA가 분해될 수도 있다 [그림 2]. 지금부터 아주 잠깐만 (사실은 좀 길다) 이런 현상이 고대 DNA 연구에 어떤 영향을 끼치는지 살펴보기로 하자.


3. 고대 DNA 연구의 어려움 (2) — 시간 여행을 가로 막는 것


고대 DNA 염기 서열 분석에서 가장 중요한 작업은 바로 DNA 라이브러리(DNA library) 제작이다. DNA 라이브러리란 어떤 생명체의 유전체 정보를 클로닝 기법 등으로 DNA 절편(fragment, 切片) 형태로 조각내어 모아 놓은 일종의 거대 유전자 묶음이다 [10]. 유전체 염기 서열 분석 전에 DNA 라이브러리를 제작하는 이유는 단순하다. 왜냐하면, 유전체 크기는 상상할 수 없을 정도로 매우 길기 때문이며 (만약 상상할 수 있다면 당신은 정말 대단한 사람이다), 분석할 때마다 생명체 안에서 DNA를 매번 추출하는 일도 매우 번거롭다. 따라서 유전체 정보를 라이브러리로 구축해 놓으면 보관과 합성이 매우 용이(容易)하다. 물론, 요즘은 기술이 발달해서 분석하고자 하는 DNA 양이 충분하면 라이브러리를 만들지 않고도 곧바로 유전체를 분석할 수 있다. 그럼에도, 고대 DNA 연구에서 라이브러리를 구축해야만 하는 이유가 있다. 바로 화석 또는 사체에서 일차적으로 추출한 DNA 양이 바로 분석하기에는 너무 적기 때문이다. 그러므로 고대 DNA 염기 서열 분석의 성공과 정확도를 위해 고품질의 DNA 라이브러리를 제작하는 일은 매우 중요하다.



그림 3. 중합 효소 연쇄 반응(polymerase chain reaction 또는 PCR, 重合酵素連鎖反應)에 관한 모식도. (A) 증폭하고자 하는 주형(template, 鑄型) DNA를 약 95°C로 가열해 상보적(complementary, 相補的)으로 결합한 이중 가닥 DNA(double-stranded DNA)를 단일 가닥 DNA(single-stranded DNA)로 분리한다. (B) 분리된 단일 가닥 DNA를 55°C로 냉각해 특정 염기 서열과 상보적 결합할 수 있는 프라이머(primer)와 결합시킨다. (C) 표본을 75°C로 가열해 DNA 중합 효소(DNA polymerase, -重合酵素)가 프라이머와 상보적으로 결합한 단일 가닥 DNA에 붙어 상보적인 긴 가닥을 합성할 수 있도록 한다. (A)~(C)까지 일련의 과정을 수차례 반복하면 원하는 DNA를 대량으로 얻을 수 있다 [출처: Ocean Explorer].



염기 서열 분석을 위한 DNA 라이브러리를 (특히 고대 DNA) 구축할 때 PCR 기법을 주로 이용한다. 이때 주형(template, 鑄型) DNA로 상보적으로 결합한 두 가닥 형태의 DNA를 주로 사용한다 [그림 3]. 원하는 DNA만 선택적으로 증폭할 수 있는 PCR 반응에서 DNA 중합 효소(DNA polymerase, -重合酵素)는 이론적으로 주형 DNA와 똑같은 염기 서열을 가진 복제 DNA를 합성한다. 따라서 그림 3에 묘사된 과정을 수차례 반복하면, 특정 염기 서열을 가진 DNA를 대량으로 얻을 수 있다. 하지만 라이브러리를 제작할 때 사용하는 주형 DNA 자체에 어떤 문제가 있다면, DNA를 증폭할 수 없거나 잘못된 염기 서열을 가진 복제 DNA만 잔뜩 늘어날 수 있다. 특히, 고대 DNA로 라이브러리를 제작할 때 이런 일이 자주 발생한다. 예를 들어, 화석에서 추출한 고대 DNA의 시토신과 티민 상당수는 외부에 노출되었을 때 산화되는 경향이 크다. 그러므로 이런 DNA를 주형으로 사용해서 PCR 반응을 할 때 원하는 DNA를 합성하지 못할 수도 있다 [9]. 그리고 DNA가 외부에 오래 노출되었을 때 흔히 나타나는 시토신 염기의 탈 아미노화로 (원래 생명체의 염기 서열이 아닌) 잘못된 서열을 가진 DNA가 과도하게 증폭될 수도 있다 [9].


외부 DNA 오염으로 잘못된 DNA 라이브러리가 만들어질 수 있다 [9]. 외부로 노출된 DNA는 시간이 지나면서 계속 분해된다. 따라서 오래된 화석일수록 그 안에 존재하는 DNA 양은 상대적으로 적을 수밖에 없다. 그리고 사체가 부패하는 과정에서 유입된 미생물의 DNA 또한 상대적으로도 화석에 많이 잔존한다. (실제로 라이브러리를 만드는 과정에서 얻은 DNA의 90% 이상은 미생물의 DNA인 경우가 많다고 한다.) 이런 상황에서 화석 발굴자 또는 연구자의 상피세포나 머리카락 등을 통해 유입된 외부 DNA로 화석이 오염된다면 고대 인류의 유전체 연구는 더욱 어려워진다. 이런 것들을 철저히 배제하지 못하면, 신뢰할만한 고대 DNA 라이브러리를 얻지 못할뿐더러 말 그대로 돈 날리고 시간 날리는 불쌍한 꼴이 되고 만다. 실제로 파보 박사 연구팀이 2006년에 발표한 첫 네안데르탈인 유전체 연구는 외부 DNA(특히 현생 인류의 DNA)로 오염된 DNA 라이브러리를 사용한 덕분에 시쳇말로 “폭풍 까임”을 당하기도 했다 [6, 11]. 물론 4년 뒤인 2010년에 문제의 소지를 거의 배제한 상태에서 “네안데르탈인 유전체 초안”을 발표했지만 [7], 결과적으로 고대 DNA는 앞에서 언급한 여러 가지 문제 때문에 현실적으로 많은 제약이 따른다.


4. 기술의 혁신 — 장애물을 뛰어 넘기 시작하다


파보 박사 연구팀이 2012년도에 발표한 논문(앞으로 이 논문을 “「Meyer, et al.」”이라고 부르겠다)의 중요성 가운데 하나는 앞에서 설명한 고대 DNA 연구의 문제점, 특히 라이브러리 제작의 문제를 해결하기 시작했다는 데 있다 [3, 4, 5]. 필자는 앞에서 DNA 라이브러리를 제작할 때 이중 가닥 DNA를 주로 사용한다고 설명했다. 그리고 고대 DNA를 주형으로 사용해 통상적인 방법으로 라이브러리를 제작할 때에 어려움이 있음을 곧바로 설명했다. 「Meyer, et al.」이 발표되기 전 파보 박사 연구팀에서 발표한 고대 인류 유전체 연구는 모두 통상적인 방법으로 제작한 라이브러리를 사용했다 [6, 7, 8] [그림 4, A와 B를 참고할 것]. 그런데 「Meyer, et al.」에서는 이중 가닥 DNA를 단일 가닥 DNA로 전환해 DNA 라이브러리를 제작하는 방법을 사용해 고대 인류 유전체를 분석했다 [3] [그림 4, C를 참조할 것].



그림 4. 고대 DNA 라이브러리 제작 과정에 관한 모식도. (A) 454 라이프 사이언스(454 Life Science)에서 고안한 제작법. 고대 DNA 조각(회색으로 표시됨)에서 단일 가닥으로 존재하는 부분을 복구 효소(repair enzyme, 復舊酵素)를 이용해 이중 가닥으로 만들고, 두 개의 서로 다른 어댑터 DNA(adaptor DNA, 파란색과 빨간색)를 DNA 양쪽 끝에 연결한다. PCR 반응에서 오직 서로 다른 두 개의 어댑터 DNA를 가진 고대 DNA만 증폭될 수 있다. (B) 일루미나(Illumina) 고안한 제작법. 결손 부분을 보충하는 방식은 454 라이프 사이언스의 것과 같다. 그러나 다음 단계에서 DNA의 3’ 양 끝에 아데닌을 붙여 오버행(overhang)을 만들고, 여기에 3’ 끝에 티민이 오버행 형태로 연결된 어댑터 DNA가 상보적으로 결합해 그림과 같은 형태가 만들어진다. (C) 「Meyer, et al.」에서 사용한 제작법. 주형 DNA에 열을 가해 이중 가닥을 단일 가닥으로 분리한 다음에 바이오틴(biotin)이 결합한 어댑터 DNA를 단일 가닥 DNA 끝에 연결한다. 이 DNA 복합체를 바이오틴과 강하게 결합하는 스트렙타비딘(Streptavidin) 단백질이 붙어 있는 젤(gel)에 연결해 PCR 반응으로 증폭해 DNA를 증폭한다 [3] [출처: Science].



「Meyer, et al.」에서 사용한 라이브러리 제작법의 최대 강점은 시간이 지남에 따라 자연 발생하는 고대 DNA 염기 서열 변화 때문에 나타나는 오류 가능성을 최대한 배제할 수 있다는 점이다. 이중 가닥 DNA를 주형으로 사용하는 기존 라이브러리 제작법은 어느 한 가닥에 돌연변이가 발생했을 때 그것을 배제하지 못하고 오히려 증폭 과정에서 그 변화가 두드러지게 나타날 수 있다는 단점이 있다. 하지만 단일 가닥 DNA를 주형으로 사용하는 라이브러리 제작은 (돌연변이가 발생한 단일 가닥 DNA도 증폭하지만) 돌연변이가 발생하지 않은 다른 가닥도 분석 가능한 정도의 양으로 증폭해 기존 방법보다 더 많은 풀(pool)을 확보할 수 있었다 [3].


그뿐만이 아니다. 전반적인 수율(yield, 收率)에서도 기존 방법과 비교했을 때 괄목(刮目)할만한 향상이 보였다 [3]. 유전체 염기 서열 분석에서 가장 중요한 것은 정확도(accuracy, 正確度)다. 정확도가 어느 수준 이상 확보되어야만 신뢰도 또한 높아질 수 있다. 다시 말하면, 어떤 유전체 A에 해당하는 표본을 단지 한 개 갖고 있을 때보다 두 개 또는 그 이상 갖고 있을 때 라이브러리 제작과 염기 서열 분석 과정에서 나타날 수 있는 실험적 오차를 현저히 줄일 수 있다. 실제로 2010년도 네안데르탈인 유전체 연구와 같은 해 발표된 데니소바인 유전체 연구에서 사용한 라이브러리 안에는 복제 DNA가 각각 평균 1.3개와 1.9개였지만, 「Meyer, et al.」에서 사용한 단일 가닥 라이브러리는 이전보다 양적으로 6~22배 증가한 복제자를 확보했다 [3, 5]. 따라서 파보 박사 연구팀은 「Meyer, et al.」에서 예상되는 데니소바인 유전체 가운데 99.99%에 해당하는 염기 서열을 높은 정확도와 신뢰도로 분석할 수 있었다 [3].


5. 데니소바인은 누구인가? — 현생 인류도 아닌 네안데르탈인도 아닌 존재


샛길로 많이 빠진 것 같다. 글 쓰는 나도 정말 힘들다. 뻘소리는 그만하고 이제 본격적으로 「Meyer, et al.」의 내용을 살피기로 하자. 그런데 중요한 것을 하나 빼먹었다. 바로 데니소바인을 여러분에게 소개하는 일이다. 전문가가 아닌 이상 데니소바인은 일반인에게 매우 생소하다. 심지어 나 같은 D급 아마추어 고인류학도에게도 데니소바인은 정말 생소하다. 물론 나는 아마추어에 심지어 D급이니 몰라도 죄가 되진 않는다. 하하하.



 

그림 5. (왼쪽) 데니소바 동굴(Denisova Cave)에서 발굴된 데니소바인의 어금니 뼈 [8] [출처: Fox News]. (오른쪽) 데니소바 동굴의 위치 [출처: BBC News].



데니소바인은 인간 속(genus, 屬)에 속하는 구석기 시대의 멸종한 고대 인류로 러시아 고고학 연구팀이 2008년에 시베리아 남쪽 알타이 산맥(Altai Mountains)에 위치한 데니소바 동굴(Denisova Cave)에서 처음 발굴했다 [12]. 당시 발굴된 잔해는 어린 소녀의 것으로 추정되는 손가락 뼛조각과 어금니 두 개 그리고 팔찌 형태의 유물이 전부였는데, 탄소 동위원소 연도 측정 결과 약 3~5만 년 전의 것으로 추정되었다. 솔직히 말해서, 분자생물학이 없었다면 이 소녀의 정체를 밝히기 위한 어떤 연구도 불가능했을 것이다. — 화석 주인의 나이는 (비록 전체 몸 가운데 일부일지라도) 화석 형태로 어림잡아 가늠할 수 있지만, 성별 파악은 순전히 염기 서열을 분석해서 알아낸 것으로 알고 있다. — 하지만 운 좋게도 유골 일부가 발견된 시기는 고대 DNA 연구가 활발한 때였다.


행운이 여기에서 멈출 리가 없다. 이런 것을 하늘이 내려주신 기회인지 몰라도, 데니소바 동굴의 자연환경은 DNA가 보존되기 좋은 최적 조건—이곳의 연간 평균 온도는 약 0°C이다—이었다 [12]. 주저할 것도 없었다. 파보 박사 연구팀은 어린 소녀의 손가락 뼛조각에서 미토콘드리아 DNA를 추출해 분석했으며 다음과 같은 결론을 내렸다. (1) 네안데르탈인, 데니소바인 그리고 현생 인류는 약 1백만 년 전에 공통 조상에서 분지(divergence, 分枝)했으며 (참고로 현생 인류와 네안데르탈인은 약 46만 6천 년 전에 분지했다), (2) 데니소바인은 네안데르탈인과는 별개의 종(species, 種)으로 아프리카 바깥 지역으로 처음 퍼져 나간 고대 인류가 독자적으로 진화한 것으로 보지만, (3) 그렇다고 네안데르탈인과 고대 현생 인류의 직계 조상인 호모 에렉투스(Homo erectus)와는 유전적으로 다른 고대 인류에서 진화했다고 추측된다 [13] [그림 6]. [미토콘드리아 DNA를 이용한 계통 분석은 「네안데르탈인 유전체 연구 (1) — 네안데르탈인 유전체 프로젝트 이전의 상황에 대한 고찰」을 참조하라.]



그림 6. (왼쪽) 다양한 인종을 대표하는 오늘날 현생 인류 54명과 신생대 홍적세에 살았던 고대 현생 인류, 네안데르탈인 그리고 데니소바인의 미토콘드리아 DNA를 이용한 계통 분석 결과. 계통 분석에서 침팬지와 보노보 원숭이의 미토콘드리아 DNA를 외군(out-group, 外群)으로 사용했다. (오른쪽) 계통 분석에 사용한 미토콘드리아 DNA의 출신 지역을 나타내는 지도. 왼쪽 그림의 계통 분석도에 나와 있는 숫자가 오른쪽 지도에 그대로 표시되어 있다 [13] [출처: Nature].



그리고 같은 해에 발표된 파보 박사 연구팀의 논문에서는 소녀의 손가락 뼛조각에서 추출한 DNA로 데니소바인 유전체를 분석했는데, 흥미로우면서도 어떻게 보면 미토콘드리아 DNA 분석 결과와 상충(相衝)하는 결과가 나왔다 [8]. (1) 미토콘드리아 DNA를 사용한 계통 분석 결과와 달리 유전체 비교•분석에서는 네안데르탈인과 데니소바인이 현생 인류보다 더 가까운 공통 조상을 공유하는 것으로 나타났다. 즉, 네안데르탈인과 현생 인류는 약 80만 4천 년 전에 분지했지만, 네안데르탈인과 데니소바인은 약 64만 년 전에 분지한 것으로 나타났다. (2) 그렇지만 미토콘드리아 분석 결과와 마찬가지로 데니소바 소녀는 네안데르탈인이 아니다. (3) 네안데르탈인이 유럽인, 서아시아인 그리고 중앙아시아인 전체 유전체 가운데 1~4%에 해당하는 유전적 기여(genetic contribution)를 한 것과 달리, 데니소바인은 오세아니아와 동남아시아에 거주하는 멜라네시아인(Melanesian) 계통 현생 인류의 유전체 가운데 4~6%에 해당하는 유전적 기여를 했다. (4) 데니소바 동굴에서 발굴한 손가락 뼛조각과 어금니 뼈에서 미토콘드리아 DNA를 추출해 분석했을 때, 화석의 주인은 동일 인물이 아니라 같은 개체군에 속하는 서로 다른 두 사람이며, 둘 사이의 생존 시기는 약 7천5백 년 정도 차이가 난다 [8].


뭔가 머릿속에서 그림이 그려지는가? 잘 안 그려져도 상관없다. 내가 설명할 테니 말이다. 명확한 것부터 짚어 보자. 우선 데니소바인은 네안데르탈인과 현생 인류와 별개의 종이다. 이것은 확실하다. 하지만 이들 사이의 진화적 관계가 명확하지는 않다. 왜냐하면, 미토콘드리아 DNA 분석에서는 네안데르탈인과 현생 인류가 진화적으로 가깝다고 말하지만, 유전체 분석에서는 오히려 네안데르탈인이 데니소바인과 진화적으로 가깝다고 속삭인다. 도대체 어찌 된 일인가? 이에 대해 파보 박사 연구팀은 다음과 같은 가설을 세웠다. (1) 데니소바인의 미토콘드리아 DNA는 아주 오래전(1백만 년 전)에 네안데르탈인과 고대 현생 인류에서 분지했다. 그런데 오랜 시간이 지나면서 네안데르탈인과 현생 인류의 미토콘드리아 DNA 안에 존재하던 고대 조상의 흔적이 사라졌을 가능성이 있다. (2) 이들 고대 인류가 서로 배타적이지만 않다면, 네안데르탈인과 같은 고대 인류가 데니소바인 집단에 흘러들어 자신의 유전자를 집단 안에 남겼을지도 모른다. 그런 과정이 자주 일어나다 보면 데니소바인 집단과 네안데르탈인 집단 사이에 (적어도 유전체에서는) 차이가 줄어들 수 있으므로 유전체를 비교했을 때 네안데르탈인과 데니소바인이 진화적으로 더 가깝게 나타날 수 있다. (3) 우연히도 데니소바인의 미토콘드리아 DNA가 고대 조상 형태로 회귀했을지도 모른다. 물론 그런 일이 실제로 가능한지는 잘 모르겠다 [8].


이와 대조적으로 좀 더 분명해진 것도 있다. 네안데르탈인 유전체 분석에서도 나타났듯이 데니소바인 유전체 분석에서도 고대 현생 인류가 과거 어느 시점에 (적지만 어느 정도는) 네안데르탈인과 데니소바인과 같은 고대 인류와 이종 교배를 했다는 사실이다. 이것은 지리적 분포에 따라 달리 나타나는 오늘날 현생 인류의 유전체 안에 나타나는 고대 인류의 흔적으로 확실히 뒷받침된다. 그리고 이러한 상황적 추론을 뒷받침하기라도 하듯이 데니소바 동굴에서 손가락 뼛조각의 주인과 비슷한 연대에 살았으리라 추정되는 고대 인류의 발가락뼈도 발견되었는데, 미토콘드리아 DNA 분석으로 이 발가락뼈 주인은 (아마도) 네안데르탈인일 가능성이 높아졌다 [13]. 자세한 사항은 「Meyer, et al.」처럼 유전체를 분석해야 알 수 있지만, 그럼에도 우리는 그 어느 때보다도 과거의 진실 앞에 한 걸음 더 전진했다.


6. 데니소바인, 정체가 드러나기 시작하다


기술적 진보는 불확실한 어떤 존재에서 “불확실함”을 덜어낼 좋은 수단을 제공한다. 「Meyer, et al.」의 연구는 데니소바인이란 존재에 도사리고 있는 “불확실함”을 덜어낸 좋은 사례라고 할 수 있다. 2010년에 발표된 네안데르탈인과 데니소바인 유전체 연구는 고대 DNA 연구라는 어둠 속에서 한 줄기 빛을 발하는 중요한 구실을 했다. 하지만 이제는 그 어둠을 걷어낼 차례다. 「Meyer, et al.」은 2010년도 연구에서 드러난 자료의 불완전함과 해석의 모호함, 그리고 이 때문에 제기된 몇 가지 반론을 일소(一掃)하기에 부족함이 없었다.



그림 7. 데니소바인 유전체와 다양한 인종을 대표하는 오늘날 현생 인류의 유전체를 비교한 계통 분석도. 아프리카 계통인 산인(San), 므부티인(Mbuti), 요루바인(Yoruba), 마뎅카인(Mandenka) 그리고 딩카인(Dinka)은 파란색 글자; 유럽 계통인 사르데냐인(Sardinian)과 프랑스인(French)은 주황색 글자; 초록색은 아시아 계통인 한인(Han) 그리고 다이인(Dai)과 남아메리카 계통인 카리티아나인(Karitiana)은 초록색 글자; 멜라네시아 계통인 파푸아인(Papua)은 붉은색 글자로 표기했다. 데니소바인은 맨 아래쪽에 검은색 글자로 표시했다. 노란색 선은 데니소바인에서 파푸아인으로 유전자 확산(gene flow)이 있었음을 뜻하며, 선 위 숫자는 유전자 기여 정도를 나타낸다. 각 인종의 지리적 분포는 그림 8을 참조하라 [3] [출처: Science].



「Meyer, et al.」은 새롭게 분석한 데니소바인 유전체를 각 인종을 대표하는 11명의 현생 인류—아프리카 계통인 산인(San), 므부티인(Mbuti), 만뎅카인(Mandenka), 요루바인(Yoruba), 딩카인(Dinka); 유럽 계통인 사르데냐인(Sardinian)과 프랑스인(French); 아시아 계통인 한인(Han), 다이인(Dai); 멜라네시아 계통인 파푸아인(Papua); 남아메리카 계통인 카리티아나인(Karitiana)—의 유전체와 염기서열을 비교했다 [그림 7, 그림 8]. 이때 인간-침팬지의 DNA 염기 서열 분지 시점을 약 6백5십만 년 전이라고 가정했을 때, 데니소바인과 현생 인류가 분지한 시점은 약 80만 년 전으로 파보 박사 연구팀의 2010년도 연구 결과와 일치하는 편이다 [3, 8]. 그런데 여기서 산출해 낸 결과는 각 개체의 DNA 염기 서열이 처음으로 분지한 시점으로, 각 개체가 속하는 집단이 최초로 분지한 시점은 다를 수 있다. 따라서 「Meyer, et al.」은 네안데르탈인 등과 같은 고대 인류와 그 어떤 유전적 혼합이 없었으리라 생각되는 오늘날 서아프리카에서 살고 있는 사람의 유전체를 데니소바인 유전체와 비교해 데니소바 개체군과 고대 현생 인류 개체군이 분지한 시점을 조사했다. 그 결과, 데니소바인 집단과 고대 현생 인류 집단은 대략 17만~70만 년 전 사이에 처음 분지한 것으로 나타났다 [3]. 그런데 오차 범위가 너무 넓다. 무려 50만 년이라니 너무 심하다. 하지만 어쩔 수 없다. 아직까지 인간의 염기 서열 돌연변이율이 정확히 측정되지 않았고 (사실 측정하기도 매우 어렵다고 한다) 지금도 논쟁 가운데 있기 때문에 이 정도로 그냥 만족하는 수밖에 없다.


「Meyer, et al.」은 데니소바인, 침팬지 그리고 현생 인류 사이의 염기 서열 차이도 조사했다. 당연한 얘기겠지만, 데니소바인-침팬지의 염기 서열 차이가 현생 인류-침팬지 사이 염기 서열 차이보다도 적은 것으로 나타났다. 그런데 여기서 끝이 아니다. 「Meyer, et al.」은 이것을 근거로 데니소바 소녀가 살았던 시기를 유전자 연도 측정법(genetic dating, 遺傳子年度測定法)으로 확인한 결과, 소녀가 생존했던 시기는 7만 4천~8만 2천 년 전 사이로 밝혀졌다 [3]. 그런데 좀 이상하지 않은가? 탄소 동위원소 측정법에서는 이 소녀의 생존 시기가 약 3만~5만 년 전 사이였던 것으로 나왔는데 [12], 유전자 연도 측정법은 무려 약 2만 년 정도 앞선 시기에 살았다고 말하고 있다. 왜 이런 차이가 발생했을까? 나도 전문가가 아니라서 나는 D급 과학도다! 자세한 것은 알 수 없다. 대신 이런 식으로는 대충 설명할 수 있어 보인다. 동위원소 연도 측정법으로 화석 주인이 살았던 시기는 일반적으로 화석이 출토된 지층의 퇴적층(정말 오래된 화석은 변성암) 안에 들어 있는 특정 동위원소의 비율을 계산해 반감기(half-life, 半減期)를 역으로 환산해서 도출(導出)한다. 데니소바인 소녀가 살았던 시기를 탄소 동위원소 측정법으로 확인할 때도 마찬가지였다. 다만, 이때 연도 측정 조사 대상은 같은 지층에서 출토된 유물이었다 [12]. 이와는 달리, 「Meyer, et al.」은 침팬지, 데니소바인, 현생 인류 사이에서 염기 서열 치환(substitution, 置換)이 일어난 횟수를 계산한 다음, 침팬지-현생 인류 사이의 분지 시점이 약 6백50만 년일 때를 기준으로 염기 한 개가 치환될 때 평균적으로 소요되는 시간을 계산해서, 이것을 바탕으로 데니소바인 소녀의 생존 시기를 결정했다 [3]. 무엇이 더 정확하고 신뢰할만한지 나로서는 확신할 수 없지만, 「Meyer, et al.」은 자신들이 연도 측정할 때 사용한 방법이 (할 수만 있다면) 좋다고 말하면서도 “그러나 (이 방법을 사용하면서) 출처가 다양한 오차가 이러한 (연도) 측정에 영향 줄 수도 있음을 경고한다. 예를 들어, 오늘날 현생 인류에게 발생했을 것으로 추론되는 치환된 염기의 수가 데니소바인 뼈에서 측정된 것의 5분의 1에 해당하는 양까지 다양하다”란 변명(?)으로 이런 차이가 나는 이유에 대해 명확히 설명하지 않고 은근슬쩍 넘어갔을 뿐이다 [3, 18].


7. 고대 인류의 흔적이 우리 안에 있다


파보 박사 연구팀은 두 편에 걸친 2010년도 논문에서 오늘날 현생 인류의 유전자 안에 고대 인류의 흔적이 남아 있다고 주장했다 [7, 8]. 그러나 당시 분석법에는 문제가 있었다. 왜냐하면, 2010년도 논문에서 사용한 분석 모델에서는 현생 인류의 유전체 안에 있는 네안데르탈인(또는 데니소바인) 흔적이 고대 현생 인류와의 유전적 혼합으로 나타난 게 아니라, 오래전 아프리카에서 살고 있었던 다른 유전적 집단의 고대 현생 인류에서 기원했을 가능성을 배제하지 못했기 때문이다 [5]. 실제로 일부에서는 다음과 같은 가능성을 제안하기도 했다.


고대 인류가 아프리카 외부로 퍼져 나가기 전에 크게 두 부류의 유전적 다양성을 나타내는 고대 인류 집단이 동아프리카와 서아프리카에 개별적으로 존재하고 있었다. 두 집단 가운데 하나는 (네안데르탈인이나 데니소바인 등에서 흔히 나타나는) 고대 DNA의 특성을 그대로 지닌 채 동아프리카를 떠나 산전수전 다 겪으면서 먼 훗날 네안데르탈인 또는 오늘날 현생 인류로 진화했고, 또 다른 집단은 조상은 아프리카 지역 등에서 더 오래 머물면서 조상이 과거 갖고 있던 고대 DNA의 특징을 소실한 채 오늘날 사하라 사막 아래쪽에서 살고 있는 아프리카인의 기원이 되었다 [5]. 뭔가 그럴싸해 보인다. 이런 식의 시나리오는 왜 유럽인, 중앙아시아인, 서아시아인의 유전자 안에 네안데르탈인의 흔적이 남아 있는지, 왜 멜라네시아 인 등의 유전자 안에는 데니소바인의 유전자 흔적이 많이 남아 있으며, 오늘날 아프리카인 유전자 안에 네안데르탈인과 데니소바인의 유전자 흔적이 없는 이유가 무엇인지를 개연성 있게 설명하는 것처럼 보인다. 그러나 「Meyer, et al.」에서는 그런 시나리오 자체가 현실적으로 희박하다고 주장하며, 오히려 고대 현생 인류가 적어도 두 번 정도 고대 인류와 유전적 혼합이 있음을 말하고 있다 [3, 5].


게다가, 파보 박사 연구팀에서는 오늘날 유럽인의 조상이 네안데르탈인으로부터 고대 DNA라는 과거 유물을 받은 시점이 약 8만 6천~3만 7천 년 사이임을 산출해 냈다 [5]. 그런데 고대 현생 인류가 자신이 살던 아프리카에서 벗어나 다른 대륙으로 진출한 시기가 약 12만 5천~6만 년 전 사이이고, 호모 에렉투스(Homo erectus)가 아프리카 바깥으로 퍼져 나간 시기가 약 1백80만 년 전, 네안데르탈인의 직계 조상이라고 알려진 호모 하이델베르겐시스(Homo Heidelbergensis, 보통 하이델베르크인이라 불린다)가 유럽으로 진출한 시기가 약 60만 년 전임을 감안(勘案)하면 네안데르탈인과 현생 인류 사이에 발생한 유전자 혼합이 최근에 일어났음을 뜻한다 [19]. 더불어, 앞의 반박 시나리오는 네안데르탈인과 현생 인류(특히, 유럽인과 멜라네시아인)가 공통으로 갖는 고대 유전자의 흔적이 공통 조상에서 기원했다는 것을 가정하고 있는데, 이들이 진화한 시기가 다르고 오늘날 현생 인류의 공통 조상이 아프리카 중부 지방에서 독자적으로 진화해서 나타났음을 고려한다면 마찬가지로 그러한 시나리오는 애당초 불가능해 보인다.



그림 8. 동남아시아-오세아니아 지역에 거주하는 오늘날 현생 인류의 유전체 안에 존재하는 데니소바인 유전자 흔적 정도. 그림에 알파벳 대문자로 표기된 약자는 인종(race, 人種)을 뜻한다. 각각의 원에서 검은색이 차지하는 부분이 많을수록 데니소바인과 유전적 혼합이 많음을 뜻한다 [14] [출처: American Journal of Human Genetics].



파보 박사 연구팀의 2010년도 데니소바 유전체 연구에서는 멜라네시아 계통 현생 인류 유전체의 약 4~6%가 데니소바인 유전체에서 유래했다고 나타났는데, 「Meyer, et al.」에서는 그 주장을 다시 한 번 재확인했다. 실제로 「Meyer, et al.」의 분석에 따르면 멜라네시아인 계통인 파푸아인의 유전자 가운데 약 6% 정도가 데니소바인에서 기원한 것으로 보인다 [3] [그림 7, 노란색 선]. 이러한 사실은 그들이 이전에 주장했던 대로 (어떤 경로를 거쳤는지는 알 수 없지만) 오늘날 현생 인류 가운데 지리적으로 동남아시아와 오세아니아로 이주한 사람이 과거 어느 시점에 데니소바인과 유전적 혼합을 거쳤음을 강하게 방증(傍證)하고 있다 [8, 14] [그림 8]. 그리고 과거 일부 연구자가 주장한 한인(Han, 그림 8에서는 HA로 표기)과 다이인(Dai, 그림 8에서는 DA로 표기)의 데니소바인과의 유전적 혼합 가능성에 대해서도, 「Meyer, et al.」에서는 “그런 일이 있을 수는 있지만, 매우 희박하다”는 결론을 내렸다 [3, 15]. 어쨌거나 그림 8을 보면 데니소바인의 유전자 흔적이 일부 지역에 국한해 나타남을 확실히 알 수 있다.


「Meyer, et al.」에서 또 한 가지 흥미로운 점은 유럽인보다는 동남아시아 계통 현생 인류가 네안데르탈인 DNA의 특징을 더 많이 공유한다는 사실이다 [3, 5]. 이것이 사실이라면 네안데르탈인이 동남아시아 지역까지 진출해 그곳에 유입한 고대 현생 인류와 서로 이종교배를 했다는 뜻이 되는데, 이것은 사실 좀 이상하다. 왜냐하면, 네안데르탈인 화석은 지금까지 유럽과 서아시아 인근에서만 발굴되었고 동아시아 및 동남아시아 지역에서는 발견된 적이 없기 때문이다. 그렇다면 어떻게 이런 결과가 나타날 수 있을까? 여기에 대해 두 가지 가능성을 생각해 볼 수 있다. (1) 네안데르탈인에서 현생 인류도 독립적으로 두 번 유전자 유입이 있었을 가능성과 (2) 유럽에서 살고 있는 고대 현생 인류의 유전자 안에 네안데르탈인 유전자가 유입된 후에 어떤 알 수 없는 이유로 네안데르탈인의 유전자 흔적이 희석되어 결과적으로 동남아시아인이 유럽인보다 네안데르탈인 유전자 흔적을 더 많이 갖게 되었을 수도 있다 [3]. 하지만 어느 것도 확실치는 않다.


「Meyer, et al.」에서 또 한 가지 눈여겨 볼만한 만한 결과가 있다. 파푸아인을 대상으로 한 비교 유전체 연구 결과에서 데니소바인 유전자 흔적이 성염색체(특히, X 염색체)보다는 상염색체(autosomal chromosome, 常染色體)에서 더 자주 나타난다는 사실이다 [3]. 이러한 패턴에 대해 여러 가지 해석이 있을 수 있지만, 크게 다음과 같이 두 가지로 추측해볼 수 있다. (1) 데니소바인 남성이 고대 현생 인류 여성과 이종교배를 했거나 (2) 데니소바인의 X 염색체와 현생인류의 X 염색체 사이 조합이 유전적으로 부적합해 자연 선택(natural selection)으로 사라졌을 가능성이 있다 [3, 5]. 특히 (2) 번 가설은 XX라는 성염색체 조합을 갖는 여성 잡종이 XY라는 성염색체 조합을 갖는 남성 잡종보다는 결과적으로 생존에 부적합했을 것이란 추측을 이끌어 낼 수 있다. 어쨌든, 성염색체보다 상염색체에 데니소바인의 유전자 흔적이 더 많이 남아 있는 것과는 상관없이, 네안데르탈인의 경우와 마찬가지로 데니소바인과 현생 인류 사이의 조합도 전반적으로는 (어떤 환경적/사회적 조건이 원인인지는 알 수 없어도) 생존에 불리했던 것만은 확실해 보인다.


8. 데니소바인의 유전적 다양성


품질(?)이 좋으면 이전에 할 수 없던 것도 간혹가다가 할 수 있는 경우가 있다. 「Meyer, et al.」에서 분석한 데니소바인 유전체는 예상되는 유전체 크기의 99.99%에 해당하는 양이다 [3]. 어떻게 그런 게 가능하냐 말한다면 나도 할 말 없다. 내가 한 연구도 아니니. 이처럼 고품질의 DNA 정보가 존재하는 상황에서 우리는 데니소바인의 여러 측면을 (비록 한계가 있다 하더라도) 어느 정도 유의미하게 파악할 수 있다. 유전적 다양성(genetic diversity, 遺傳的多樣性)도 마찬가지다. 원래 이런 연구를 하려면 다양한 개체를 대상으로 포괄적으로 수행해야 하지만, 오늘날 우리에게 정체를 드러낸 데니소바인은 겨우 둘(손가락 뼛조각의 주인과 어금니 뼈의 주인)일뿐더러 유전체 분석에 사용한 표본은 오직 손가락 뼛조각뿐이니, 우리가 알 수 있는 것은 오직 한 명의 데니소바인에 관한 것뿐이다. 그럼에도, 유전적 다양성을 분석하는 일이 아주 불가능한 것은 아니다. 왜냐하면, 사람의 염색체는 항상 쌍으로 존재하기 때문이다.


인간의 염색체는 쌍으로 이루어져 있다. 그리고 이렇게 쌍으로 묶을 수 있는 염색체를 상동 염색체(homologous chromosome, 相同染色體)라 부른다. 상동 염색체 가운데 하나는 아버지한테서 받은 것이고 나머지 하나는 어머니한테서 받는 게 일반적인 법칙이다. 그런 예외를 벗어나는 존재가 있다면 그건 사람도 아니다 (농담이다). 따라서 상동 염색체 사이의 염기 서열 차이를 확인할 수 있다면, 비록 하나의 개체에서 뽑은 유전체라 하더라도 유전적 다양성이 어떻게 되는지를 대략 파악할 수 있다. 그 결과 데니소바인의 이형 접합체 빈도(heterozygocity, 異型接合體頻度)는 약 0.022%로 나타났다 [3]. 이것을 오늘날 현생 인류의 이형 접합체 빈도와 비교해보자. 아프리카인은 약 20%, 유럽인/아시아인은 약 26~33%, 남아메리카의 카리티아나인은 약 36%다. 결과로만 놓고 본다면 데니소바인의 유전적 다양성이 오늘날 현생 인류보다도 확연히 낮다. 파보 박사 연구팀은 이러한 현상에 대해 데니소바인 소녀가 단순히 근친 교배(近親交配)로 태어난 개체이기 때문에 유전적 다양성이 낮게 나타난 것은 아니라고 주장한다. 대신, 그들은 (이 소녀가 속한) 데니소바인 집단의 크기가 이 시기에 상당히 작았기 때문에 이런 결과가 나타났으리라 추정했다. (이와는 대조적으로, 현생 인류는 이 시기, 즉 12만 5천~25만 년 사이에 집단 크기가 두 배로 커졌다.) 하지만, 앞에서도 언급했듯이, 데니소바인의 유전적 다양성을 확인하기 위해 끌어들인 데니소바인은 단 한 명뿐이다. 앞으로 더 많은 데니소바인 화석을 발굴해 같은 방식으로 연구한다면 이들의 유전적 다양성은 다른 방식으로 해석될 수 있다.


9. 데니소바인의 유전적 특징


완전한 데니소바인 화석이 없으므로(있어도 손가락 뼛조각 일부와 어금니 뼈 두 개가 전부다) [12], 현실적으로 데니소바인의 외형적 특징을 알기란 쉽지 않다. 하지만 지금이 어느 때인가? 인간이 할 수 없는 게 아직 많다고는 하더라도 과거와 비교했을 때 할 수 있는 것은 점점 늘어나고 있다. 따라서 우리에게 데니소바인에 관한 그 어떤 해부학적 근거(예를 들어, 어느 정도 완전한 모습을 갖춘 두개골 화석 등)가 거의 없더라 하더라도, 유전학적 정보 분석을 통해 적어도 데니소바인의 모습 정도는, 백 퍼센트 확신은 못해도, 어느 정도 추측해 볼 수 있다. 실제로 그런 연구도 있다 [16]. 2012년 「유전체 자료를 통해 인간 피부색 표현형을 예측하기: 네안데르탈인에서 제임스 왓슨까지(Predicting Homo Pigmentation Phenotype Through Genomic Data: From Neanderthal to James Watson)」란 제목으로 『미국 인간 생물학 저널(American Journal of Human Biology)』에 발표된 논문에서는 인간의 피부색을 포함한 표현형(phenotype, 表現型) 다수가 몇 가지 유전자가 복합적으로 관여해 나타난 결과라는 사실에 착안해, 인종에 따라 (또는 사람에 따라) 표현형(특히 피부색과 관련된 것)과 유전체와의 상관관계를 분석했다. 그 결과, 이 연구팀은 주근깨 존재 여부, 피부 색, 머리카락 색, 그리고 눈동자 색을 각각 91%, 64%, 44% 그리고 36%의 확률로 예측할 수 있다고 주장한다 (평균 59% 정도에 해당하는 예측률이다) [16].



 

그림 9. (왼쪽) 데니소바인의 모습을 복원한 결과. 「Meyer, et al.」 결과가 발표되기 전 누군가 제작한 것으로 보인다. 본문에서 설명한 모습과 비슷해 보이는가? (오른쪽) 오늘날 멜라네시아인의 모습. 왼쪽 사진의 데니소바인과 비슷해 보이는가? [출처: Ancient & Lost Civilizations]



그렇다면 우리의 데니소바인 소녀는 어떤 모습일까? 「Meyer, et al.」은 앞에서 소개한 색소 분포 예측에 관한 방법론을 바탕으로 데니소바인의 모습을 추측해봤으며 그 결과는 다음과 같다. 우리의 데니소바인 소녀는 피부가 검은 편이고, 은은한 갈색 머리카락을 휘날렸으며, 갈색 눈으로 사물을 응시(凝視)했지만, 피부에 주근깨는 없었다 [3] [그림 9]. 물론 「Meyer, et al.」은 (아무리 과학적 방법론에 근거를 뒀다 하더라도) 진실이 아닐 가능성이 높다. 그럼에도 이것 하나만은 확실하다. 바로 데니소바인 얼굴에 주근깨는 없다는 것 말이다. 앞에서 언급했지만, 유전체를 기반으로 한 색소 분포 예측 방법은 무려 91%라는 놀라운 확률로 주근깨 유무를 판단할 수 있다!! 어쨌든 이것도 좀 더 완전한 데니소바인 화석이 발굴되면 확실히 밝혀질 일이다.


사실 우리가 알고 있어야 할 더 중요한 것이 있다. 바로 데니소바인의 핵형(karyotype, 核型)이다. 인간과 침팬지가 진화적으로 매우 가깝다고는 하지만, 둘은 근본적으로 다르다. 왜냐하면, 인간은 23쌍의 염색체로 이루어져 있으며, 침팬지는 24쌍의 염색체로 구성되어 있기 때문이다. 이런 차이가 발생한 진화사적 이유는 바로 침팬지와 현생 인류의 공통 조상이 가지고 있던 말단 동원체형 염색체(acrocentric chromosome, 末端動原體型 染色體) 두 개가 하나로 연결되어 중부 동원체형 염색체(metacentric chromosome, 末端動原體型)인 (인간으로 치면) 2번 염색체(chromosome 2)가 되었기 때문이다 [17]. 핵형이 완전히 다르면 사실상 이종 교배는 사실상 불가능하다. 그런데 네안데르탈인, 데니소바인, 그리고 고대 현생 인류 사이에 잡종이 존재했다는 사실은 이들의 핵형이 동일하지 않았겠느냐라는 의문을 들게 한다. 그런데 실제로 데니소바인의 핵형은 오늘날 현생 인류와 같은 23쌍이다 [3]. 네안데르탈인은 이제 대한 세부적인 정보가 없어 확인할 수 없지만, 데니소바인 유전체 결과를 근거로 했을 때 마찬가지로 23쌍의 염색체를 가졌을 가능성이 매우 크다. 그렇다면 여기서 좀 더 앞으로 나가보자. 우리 인간 속의 핵형은 언제부터 23쌍이 되었을까? 침팬지와 분지된 후일까? 아니면 인간 속이 처음 출현했을 때일까? 아니면 호모 에렉투스가 출현했던 시점일까? 답은 여러분이 찾길 바란다.


10. 현생 인류와 고대 인류의 결정적 차이


좋은 자료가 있으면 좋다. 이런 당연한 말을 나는 계속 반복하고 있다. 거의 완전한 형태의 데니소바인 유전체는 오늘날 현생 인류와 고대 인류 사이의 차이점, 특히 유전적 차이로 나타날 수 있는 외형적 차이와 생리학적 차이를 엿볼 수 있게 한다. 「Meyer, et al.」에서는 오늘날 현생 인류를 과거 조상보다 더욱 파생된 형태로 놓고 데니소바인을 과거 공통 조상 형태와 비슷한 형태로 놓고 둘 사이에 염기 서열 치환(substitution, 置換)이 어느 정도 일어났는지 분석했다. 그 결과, 두 인간 종 사이의 염기 서열 치환은 전부 118,812개 발생했으며, 9,444개의 유전자 삽입(gene insertion, 遺傳子揷入)과 유전자 삭제(gene deletion, 遺傳子削除)가 발생한 것으로 나타났다 [3]. 일반적으로 한 두 개 정도의 미약한 염기 서열 변화는 거의 영향이 없다고 봐도 무방하다. (물론 정말로 치명적인 사례도 있다.) 그런데 시간이 지남에 따라 이러한 변화가 계속 누적된다고 하자. 초기 한두 개 정도의 염기 서열 변화는 당장에 아무 영향도 없다 할지라도, 그런 변화가 열 개, 백 개, 천 개, 그리고 수십만 개 누적된다고 가정하면 그것이 어떤 결과를 가져올지 예측하기란 상당히 어렵다. 게다가 유전자 일부분이 완전히 삭제되거나 새로 유입된다고 생각해보자. 지금 우리가 그런 상황에 직면해 있다고 가정해보자. 상상이나 할 수 있겠는가?


수천수만 년 동안 누적된 변화는 궁극적으로 생물학적 기능을 담당하는 주요 인자(因子)인 단백질의 기능에도 영향을 줄 수 있으며, 심지어 이들이 생명체 안에서 발현되는 과정에도 영향을 미칠 수 있다. 그렇다면 데니소바인 등의 고대 인류에서 현대 인류로 인간이 진화를 거듭했을 때, 우리 유전자 안에서는 구체적으로 어떤 변화가 있었을까?


파보 박사 연구팀은 있을 수 있는 여러 가지 변화 가운데 뇌의 기능과 신경계 발달에 관련된 여덟 가지 유전자인 NOVA1, SLITRK1, KATNA1, LUZP1, ARHGAP32, ADSL, HTR2B, CBTNAP2의 염기 서열에서 많은 변화가 있었음을 확인했다 [3]. 그 가운데 SLITRK1KATNA1은 신경 세포의 축삭돌기(axon, 軸索突起)와 수상돌기(dendrite, 樹狀突起) 성장에 관여하는 유전자며, ARHGAP32HTR2B는 시냅스 전달(synaptic transmission, -傳達)에 관여하는 유전자로 알려졌다. 그리고 흥미로운 사실은 자폐증(autism, 自閉症)과 관련된 유전자인 ADSLCBTNAP2도 많은 변화를 겪었다는 점인데, 특히 CNTNAP2 유전자는 언어 장애와 관련해서 많은 관심을 받고 있는 유전자로 언어와 대화 기능의 발달 및 시냅스 가소성(synaptic plasticity, ~可塑性)의 중요한 발달 조절 인자로 알려진 FOXP2 유전자의 조절을 받는다고 연구 및 보고된 적이 있다 [3].


더불어 「Meyer, et al.」에서는 오늘날 인간의 질병과 명확히 연관된 34개의 유전자에서도 데니소바인 유전체와 비교했을 때 어떤 유의미한 유전적 변화가 있었음을 관찰했다. 파보 박사 연구팀이 관심을 둔 34개 유전자 가운데 HPS5, GGCX, ERCC5, ZMPSTE24라는 네 가지 유전자는 피부 관련 질환과 관련된 유전자로 알려졌으며, RP1L1, GGCX, FRMD7, ABCA4, VCAN, CRYBB3란 여섯 가지 유전자는 눈과 관련된 것으로 알려졌다 [3]. 이것이 시사하는 바는 무엇일까? 언제나 그렇듯이 정확한 사실은 알 수 없다. 왜냐하면, 데니소바인은 이 세상에서 완전히 사라졌으니까 말이다. 그러므로 이러한 유전적 차이가 생리학적으로 어떤 차이를 나타내는지 완전히 이해하기도 어렵다. 하지만 이 정도는 유추할 수 있으리라 본다. 앞에서 언급했던 것처럼 데니소바인과 같은 고대 인류가 현생 인류로 진화하는 과정에서 누적된 유전자의 변화는 오늘날 현생 인류에게 과거와는 완전히 다른 생리학적 특성을 부여한 게 아닐까? 그리고 그런 변화된 특성은 자연 선택으로 더 공고히 되는 쪽으로 진화가 확고해지면서 오늘날과 같은 모습을 이루게 된 것이 아닐까? 너무 뻔한 말이겠지만, 이 정도가 최선이 아닐까 싶다.


마지막으로 한 가지만 더 언급하자. 「Meyer, et al.」에서는 EVC2라는 유전자의 변이에 대해서도 관심을 뒀다. 왜냐하면, EVC2 유전자에 문제가 생기면 엘리스-반 크레벨트 증후군(Ellis-van Creveld syndrome)이라는 유전 질환이 발병하기 때문이다. 이 병은 발달 과정에서 치아가 우상치(taurodontism)라고 하는 황소의 것과 같은 형태를 띠면서 구강 내부가 전반에 걸쳐 확장되고 치근(dental root, 歯根)이 하나로 합쳐지는 증상이 나타난다고 한다 [3, 20]. 물론 이 유전자에 이상이 발생하면 구강뿐만 아니라 다른 부분에서도 발달 과정에 이상이 발생한다. 그럼에도, 파보 박사 연구팀이 이 유전자의 염기 서열 차이에 관심을 둔 이유는 엘리스-반 크레펠트 증후군에 걸린 환자의 구강 형태가 네안데르탈인의 것과 (완전히 같지는 않더라도) 비슷하기 나타내기 때문이다 [3]. (내가 보기엔 별로 비슷해 보이지 않는데, 잘 모르겠다.) 물론 데니소바인의 어금니는 전체적으로 네안데르탈인과 비슷하지만, 치근이 두 개이므로 앞의 유전 질환에서 나타나는 병리학적 증상과는 차이가 있다 [그림 5, 왼쪽]. 하지만 엘리스-반 크레벨트 증후군의 증상 일부와 네안데르탈인 및 데니소바인의 어금니 뼈 구조를 바탕으로 종합적인 판단을 내린다면 고대 인류가 오늘날 현생 인류로 진화했을 때, EVC2 유전자를 포함한 다양한 유전자의 변이가 복합적으로 작용해 오늘날 인간의 치아 구조와 같은 형태를 띠게 했다고 할 수 있다.


지금까지 데니소바인과 현생 인류 사이의 유전적 차이에 대해 살펴봤다. 이러한 사실은 데니소바인과 같은 고대 인류 부류가 오늘날 현생 인류로 진화하면서 형태학적 기능적 변화를 줄 수 있는 많은 유전적 변이를 겪었으며 그 가운데 일부는 언어 기능 및 지적 능력과 관련도 부분도 있었을지 모른다는 추측을 가능케 한다. 물론 그렇다고 과거 데니소바인과 네안데르탈인이 고대 현생 인류보다 지적인 면에서 떨어졌다고 단정할 수는 없다. 어떤 측면에서 그들은 오늘날 인류의 가까운 조상보다 더 뛰어난 점도 있었을 것이며, 그런 측면이 분명히 있었다고 주장하는 사람도 있기 때문이다.


11. 맺음말 — 아프리카 기원설 vs. 다지역 기원설


지금까지 매우 길고 지루한 험난한 여정을 걸어왔다. 여기까지 온 여러분께 박수를 보낸다. 재미없는 내용을 더럽게 재미없게 써서 정말 죄송하다 ㅠㅠ. 현생 인류의 기원에 관한 두 이론인 아프리카 기원설과 다지역 기원설 가운데 대세는 솔직히 말해서 “아프리카 기원설”이라고 할 수 있다 [현생 인류의 기원에 관한 글은 내 글 「네안데르탈인 유전체 연구 (1) — 네안데르탈인 유전체 프로젝트 이전의 상황에 대한 고찰」을 참조하라]. 하지만 과거와 다른 점은 “아프리카 단일 기원설”에서 “단일”이란 말을 빼야 할 시점이 되었단 사실이다. 최근 보고되고 있는 고대 인류 유전체 분석과 이를 바탕으로 한 비교 유전체학 연구는 현생 인류의 직접적인 기원이 지금으로부터 20만 년 전 아프리카에 출현한 고대 호모 사피엔스인 것만은 확실하다고 말한다. 하지만 그것이 전부가 아니라는 것도 함께 강조하는데, 바로 이들 고대 현생 인류가 이미 각 지역에서 독자적으로 진화하고 있었던 다른 인간 종과 유전적 혼합을 겪었다는 사실이다. 앞으로 더 많은 연구 결과가 나와봐야 알겠지만, 이후로도 아프리카 출신의 고대 현생 인류를 중심으로 한 오늘날 인간의 진화의 흐름이라는 큰 줄기 자체가 변하지는 않으리라 본다. 다만 다른 인간 종의 유전자가 이러한 진화 과정에 유입했는지는 차후 연구 결과에 따라 더 늘어날 수도 있다. 바야흐로 우리에게 필요한 것은 더 많은 고대 인류의 흔적이며, 그들의 유전자라고 할 수 있다.



참고 문헌


[1] Department of Evolutionary Genetics. Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology. [링크] : 독일 라이프치히에 위치한 막스 플랑크 연구소 진화 인류학 실험실 홈페이지다.
[2] Neandertal Genome Project [링크] : 네안데르탈인 유전체 연구 사업을 소개한 웹사이트다. EMBL 사이트와 연계해 네안데르탈인 유전체 염기 서열을 공공에 공개하고 있다. 필요한 사람이 있으면 써도 좋다.
[3] Meyer M, et al. 2012. A High-Coverage Genome Sequence from an Archaic Denisovan Individual. Science. Published online 30 August 2012 [DOI:10.1126/science.1224344] : 현재 이 논문은 공식적으로 출판된 상태는 아니며, 현재 Sciencexpres라는 곳에 초안 형태로 올라와 있다. 링크와 논문 참조에 관련된 정보는 해당 논문이 정식으로 출판될 때 수정하도록 하겠다. [링크]
[4] Ancient genome reveals its secrets. Biology News Net. August 30, 2012. [링크]
[5] Gibbons A. 2012. A Crystal-Clear View of an Extinct Girl's Genome. Science. 337: 1028-1029. [링크]
[6] Green RE, et al. 2006. Analysis of one million base pairs of Neanderthal DNA. Nature. 444: 330-336. [링크] : 네안데르탈인 유전체 염기를 분석한 첫 논문이지만, 본문에서 언급했던 것처럼 "폭품 까임"을 당하는 굴욕을 당했다. 하지만 과학이란 원래 이런 식으로 자주 까이면서 발전한다. 까이다보면 언젠가 문제점을 해결하기 마련이니까.
[7] Green RE, et al. 2010. A draft sequence of the Neandertal genome. Science. 328: 710-722. [링크] : "폭풍 까임"을 당하고 난 다음 발표안 네안데르탈인 유전체 초안이다. 그러나 완전하지는 않다. 현재 네안데르탈인 유전체는 단일 가닥 DNA 라이브러리를 제작해 새롭게 분석할 계획이란 소식이 있다.
[8] Reich D, et al. 2010. Genetic history of an archaic hominin group from Denisova Cave in Siberia. Nature. 468: 1053-1060. [링크] : 처음 발표된 데니소바인 유전체 관련 연구다.
[9] Hofreiter M, et al. 2001. Ancient DNA. Nat Rev Genet. 2: 353-359. [링크] : 고대 DNA 연구 관련 소개 글이다. 추가적으로 이것을 읽으면 더 좋다. Pääbo S, et al. 2004. Genetic analyses from ancient DNA. Annu Rev Genet. 38: 645-679. [링크]
[10] Library in biology. Wikipedia. [링크]
[11] Hofreiter M. Drafting human ancestry: what does the Neanderthal genome tell us about hominid evolution? Commentary on Green et al. (2010). Hum Biol. 83: 1-11. [링크] : 네안데르탈인 유전체 연구 전반을 알고 싶다면 이 논문을 추천한다.
[12] Denisova hominin. Wikipedia. [링크]
[13] Krause J, et al. 2010. The complete mitochondrial DNA genome of an unknown hominin from southern Siberia. Nature. 464: 894-897. [링크] : 데니소바인의 미토콘드리아 DNA를 연구한 논문이다. 여러 모로 데니소바인 유전체 연구와 상충되는 점이 있다.
[14] Reich D, et al. 2011. Denisova admixture and the first modern human dispersals into Southeast Asia and Oceania. Am J Hum Genet. 89: 516-528. [링크]
[15] Skoglund P, and Jakobsson M. 2011. Archaic human ancestry in Eash Asia. Proc Natl Acad Sci USA. 108: 18301-18306. [링크]
[16] Cerqueria CC, et al. 2012. Predicting homo pigmentation phenotype through genomic data: From neanderthal to James Watson. Am J Hum Biol. 24: 705-709. [링크] : 본문과 상관없이 이 글 자체는 꽤 흥미롭다. 유전자만 가지고도 생면부지(生面不知)인 사람을 그 외모까지 알 수 있다면 어떤 기분이 들까?
[17] IJdo JW, et al. 1991. Origin of human chromosome 2: an ancestral telomere-telomere fusion. Proc Natl Acad Sci USA. 88: 9051-9055. [링크]
[18] 「Meyer, et al.」에 기술된 원 문장은 다음과 같다. “However, we caution that multiple sources of error may affect this estimate. For example, the numbers of substitutions inferred to have occurred to the present-day human sequences vary by up to one-fifth of the reduction estimated for the Denisovan bone.”

[19] Early human migrations. Wikipedia. [링크]
[20] Ellis–van Creveld syndrome. Wikipedia. [링크] : 원래 본문에 이 병의 증상에 관한 그림을 넣으려 했지만 관뒀다.







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