[논문 번역 #1] 인간 프리온 병에 대한 연구 동향 (Update on human prion disease) (4)

#. 간략한 소개

이 글은 2007년 『Biochimica et Biophysica Acta』라는 학술저널(research journal)에 게재된 인간 프리온 병(human prion disease)에 관한 소개 논문(review article)이다. 논문의 제목은 「Update on human prion disease」이며, 저자는 영국 University of College London의 Jonathan Wadsworth와 John Collinge이다. 의학과 생물학과 관련된 전문 용어가 많아서, 각 용어는 "괄호 ()" 안에 영어와 한자로 같이 표기했다. 본문 안에 [숫자]로 표시한 부분은 논문 원본에 기재된 참고문헌 번호이며, <숫자>로 표시한 부분이 있다면 그것은 내가 번역하면서 추가설명이 필요한 부분을 따로 주석처리한 것이다. 혹시라도 이 글을 인용하고자 하는 사람은 반드시 원 논문 <Wadsworth JDF, and Collinge J. 2007. Update on human prion disease. Biochim Biophys Acta 1772: 598-609>을 참조했음을 명시하기 바란다. [링크] 그리고 내 번역이 도움되었다면 "나의 번역이 도움되었음"을 표현해주는 것도 고맙긴 하겠다. 참고로 번역 #1[링크], 번역 #2[링크], 번역 #3[링크]도 있으니, 순서대로 읽으면 좋다.

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7. 인간 프리온 병의 말단 조직 발병(peripheral pathogenesis)

뇌 내 PrP^Sc 연구와 더불어 말단 조직(peripheral tissues, 末端組織)에 대한 감염 연구도 함께 진행되었다. 이들 연구에서 vCJD의 발병(pathogenesis, 發病)은 다른 CJD와 매우 다르다는 것이 밝혀졌다. vCJD 환자의 림프세망 조직(lymphoreticular tissues, -細網組織)에서는 PrP^Sc가 기꺼이 확인되지만, 일반적인 CJD나 유전성 프리온 병에서는 그렇지 않다 [84, 108, 137-142]. 시체에서 추출한 뇌하수체 호르몬(pituitary hormone, 腦下垂體-)을 사용해 나타나는 iCJD [138] 또는 쿠루에서 [우리의 보고하지 않은 결과(our unpublished data)] 편도선에 프리온 감염이 일어나지 않았다는 사실은 vCJD의 특이적인 발병이 감염의 말단 경로(peripheral routes of infection)보다는 프리온 계통의 효과와 관련이 있다는 것을 뜻한다.

림프 소절(lymphoid follicles, -小節)의 밀도(density, 密度)에 따라서 vCJD 말단 조직의 PrP^Sc 농도는 매우 다양할 수 있는데, 뇌를 기준으로 상대적인 비교를 했을 때 편도선(tonsil, 扁桃腺)에서 PrP^Sc 농도는 뇌에 존재하는 양의 10%이고 [84, 138] 직장(rectum, 直腸)에서는 0.002% 정도 존재한다 [84]. 제4t형이라 불리는 특이한 형태의 PrP^Sc는 사망 전(ante-mortem) 그리고 사망 후(post-mortem) vCJD 환자의 편도선에서 모두 나타나고 [84, 138] (그림 1), 여기에는 수혈로 이차 감염된 vCJD 사례도 포함된다 [87]. 편도선에 존재하는 제4t형 PrP^Sc는 vCJD에서 나타나는 제4형 글리코형(glycoform) PrP^Sc의 비율에서 차이가 나는데 [84, 138], 이것은 PrP 당화(glycosylation, 糖化)에 대한 조직 및 계통 특이적 효과(tissue- and strain-specific effect)의 중첩(superimposition, 重疊)이 있음을 암시한다 [80, 138]. 림프세망 조직 감염은 신경 침투(neuroinvasion, 神經浸透)보다 시간상으로 먼저 발생한다고 생각하며, 실제로 vCJD가 진행하기 전의 환자에서 적출해 보관한 외과 수술 표본(surgical samples)에서도 확인되었기 때문에 [81, 143], 편도선 생검(tonsil biopsy, 扁桃腺生檢)으로 초기 임상 단계 혹은 증상이 나타나기 전에도 확진(firm diagnosis, 確診)이 가능하다 [4]. 초기 진단은 추가 검사(further investigation, 追加檢査)를 필요 없게 하는데, 여기에는 뇌 생검(brain biopsy, 腦生檢)이 있으며, [아마도 불필요하다고 생각되는] 잠재적인 처치 조건(treatable conditions, 處置條件)을 배제하는 데 필요하고, 광범위한 중추 신경계 손상이 발생하기 전에 사전에 개입하는 것이 목적인 잠재적인 처치법(treatment)과 임상 시험(clinical trials)의 출현으로 그 중요성은 점점 커지고 있다 [4]. 지금까지 편도선 생검은 임상에서 vCJD를 진단할 때 100% 감도(sensitivity, 感度)와 특이성(specificity, 特異性)를 보였다 [84, 94, 137, 138] [그리고 우리의 보고하지 않은 결과(and our unpublished data)].

vCJD가 말단 조직에서 특이적으로 발병한다는 사실은 대중 일반의 vCJD 감염을 조사하는 것이 목적인 유병률 탐색(prevalence screening, 有病率探索)의 근거가 됐다. 수술 과정 중에 익명의 환자에서 얻은 림프세망 조직을 사용한 프리온 탐색(screening)이 두 번 시행되었다 [81, 82]. 편도선이 충수(appendix, 蟲垂)보다 vCJD를 진단하는데 더 나은 것으로 보이지만 [144], 12,000개라는 상당히 많은 충수 표본을 대상으로 한 후향 탐색(retrospective screening, 後向探索)에서 양성 반응을 보이는 표본(specimens)이 세 개가 보고되었다는 것은 시사하는 바가 크다 [81]. 2,000개의 편도선 표본을 이용한 시험적인 규모의 전향 연구(prospective study, 前向硏究)에서는, 이 방법이 실제로 매우 높은 감도를 보임에도, 프리온에 대해 어떠한 양성 반응도 나오지 않았다 [82]. 그러나 이 검사에서 음성이 나왔다 하더라도 상당한 지역 감염(community infection)이 없다고 안심할 수는 없다. 왜냐하면, 이 연구에서 사용한 표본 크기(sample size)가 상대적으로 작았으며, 인구통계적이며 연령과 관련한 요소(demographic and age-related factors)가 진단에 영향을 미쳤을 수도 있고, 장기간 지속되는 잠복기 중에는 프리온 감염 여부를 확인 못 했을 가능성도 있기 때문이다 [82]. 따라서 영국에서 vCJD 프리온 감염의 유병률(prevalence, 有病率)을 파악하기 위해 질병 관련 PrP를 찾아내기 위한 100,000여 개의 편도선 표본을 탐색할 목적으로 국가적인 대규모 연구(national large scale study)가 지금 영국 보건부(Department of Health)를 중심으로 구성되고 있다.

8. vCJD 프리온의 이차 전염

vCJD 특이한 발병과 더불어서, 알려지지 않았지만 임상적 증상이 없는 BSE 프리온 감염이 잠재적으로 매우 높은 유병률을 보인다는 사실은 혈액 제제(blood products, 血液製劑)와 오염된 수술 및 의료 도구를 통해 vCJD 프리온이 의원성으로 전염될 수 있다는 중차대한 위험이 있을 수 있다는 우려가 있었다 [80, 84, 142, 145].

실제로 수혈과 연관된 vCJD 프리온 감염의 세 가지 사례가 프리온에 노출되었다고 알려진 개체의 매우 작은 코호트(cohort)에서 이미 보고되었다 [85-87]. 프리온은 전형적인 살균 과정(conventional sterilization procedures)에서도 살아남으며, 프리온으로 오염된 외과용 스테인리스 수술 도구를 멸균(滅菌) 후 쥐에 이식했을 때, 눈에 띌 만한 효율로 쥐가 프리온에 감염되었다 [146, 147].

사전 예방적 위험 감소 수단(precautionary rick reduction measures)이 혈액과 혈액 제제에 이미 적용되고 있다 [85, 148]. 그러나 오염된 외과 수술 도구 사용으로 발생할 수 있는 vCJD 의원성 전염(iatrogenic transmission)에 대한 우려는 아직 해소되지 않았다. vCJD가 쥐에 대한 감염할 때, 낮은 규정 농도(titer, 規定濃度) 수준의 전염성을 감지할 수 있는 능력을 심각하게 낮추는 감염 장벽(transmission barrier, 感染障壁)이 관계되어 있다 [77-79, 149]. vCJD 프리온 분석을 위해 사용할 감염 장벽이 없는 모델(transmission barrier-free model) 개발이 늦어지고 있기 때문에, 위험 예측 모델(risk assessment models) 구축을 위해서 PrP^Sc에 대한 높은 감도의 면역 측정법(immunodetection, 免疫測定法)을 이용해 혈액과 같은 말단 조직(peripheral tissue)에 존재하는 PrP^Sc 양에 대한 상한선(upper limit, 粳隔線)을 결정한다 [84, 141, 142]. vCJD에서 고농도의 PrP^Sc는 대부분 중추 신경계(central nerve system, 中樞神經系)과 림프세망 조직에서 제한적으로 존재하는 것처럼 보인다. 외과적으로 중요한 조직 상당수가 뇌보다 10,000-100,000배 낮은 수준의 PrP^Sc 양을 보이지만 [84], vCJD 직장(rectum, 直腸)에서 프리온 전염성을 확인하는 연구 결과는, 비록 PrP^Sc를 거의 찾아내지 못했음에도, vCJD에서 나타나는 실험적으로 [확인한] 설치류 프리온 계통(experimental rodent prion strain)과 매우 유사한 PrP^Sc/프리온 전염성 비율(PrP^Sc/prion infectivity ratios)과 일치한다 [145]. 이러한 발견은 vCJD 프리온 이차 전염을 줄이려는 위험 감소 전략(risk reduction strategies)을 결정하는 PrP^Sc 분석의 가치(value)를 강하게 지지할 뿐만 아니라, vCJD의 의원성 전염이 오염된 내시경(endoscopes, 內視鏡), 생검용 겸자(biopsy forceps, 生檢用鉗子) 또는 외과 수술 도구 사용으로 발생할 수 있다는 우려를 더욱 증폭시킨다 [142, 145, 147, 150, 151].

vCJD 유행의 궁극적인 규모(eventual size)가 어느 정도일지 예측하는 연구는 매우 다양하지만, vCJD의 현재 사례를 근거로 한 최근의 몇몇 평가에서 전체적인 유행(total epidemic)은 상대적으로 작을 것이라는 전망을 했다 [152]. 그러나 핵심적인 불확실성(key uncertainties), 특히 잠복기 주요 유전적 영향에 대한 불확실성에 대해 주의가 필요하다 [54, 55]. 중요한 것은, 그러한 모델로는 감염 개체 수를 측정할 수 없다는 사실로, 그 이유에 대해서는 명확하지 않은 채로 남아 있다. 쿠루의 평균 잠복기는 대략 12년인 것으로 측정되었으며 [75], 인간의 시체에서 추출한 뇌하수체 호르몬 사용으로 발생한 iCJD에서도 비슷한 수준의 잠복기를 보인다 [70]. 그러나 쿠루의 최대 잠복기는 50년을 넘을 수 있다 [75]. 소와 인간 사이의 BSE 전염 장벽(transmission barrier)에 대해서는 알려지지 않았으며 직접 측정할 수도 없다. 그러나 소와 쥐 사이의 BSE 전염 장벽은 비교 종말점 적정법(comparative endpoint titration, 比較終末點滴定法) 검사 덕분에 실험적으로 잘 밝혀졌다. BSE 프리온은 경구 복용(oral dosing, 經口服用) 등으로 쉽게 실험 쥐에 전염된다 [153]. C57B1/6라는 실험 쥐를 이용해 확인한 쥐의 LD50(50% 사망률[mortality, 死亡率]을 보이는 치사량[lethal dose, 치사량])은 소보다 약 500배 높다 [154]. 그리고 평균 잠복기도 세 배에서 네 배 증가한다. 인간 BSE 감염에서도 30년 혹은 그 이상의 평균 잠복기가 나타날 수 있다고 예상할 수 있으며, 일반적인 인간 수명(typical human lifespan)에 근접하는 (또는 그것을 능가할지도 모르는) 상당히 긴 잠복기가 이 경우에 나타날 수도 있다 [75]. 그러나 (인간 대 인간 전염이 원인인) vCJD 이차 전염의 평균 잠복기는 BSE 프리온에 노출되었 때 나타나는 vCJD 일차 전염보다 상당히 짧을 것으로 예상했다. vCJD 이차 전염의 첫 임상 사례에서 나타난 잠복기는 6-6.5년이었는데 [85, 87], 이것은 경구 경로(oral route, 經口經路)를 통한 감염이 유전성 경로(parental routes)보다 전형적으로 더 긴 잠복기를 보이는 것과 마찬가지로 vCJD의 일차 전염으로 나타나는 가장 짧은 잠복기도 (이차 전염으로 나타나는 것보다) 훨씬 길 수도 있다는 것을 뜻한다. 가장 어린 환자의 사례를 근거로 vCJD 일차 전염의 최단 잠복기(the shortest incubation periods)를 사전 평가(preliminary estimate, 事前評價)했을 때 대략 12개월이었으며, 이는 vCJD 이차 전염의 최단 잠복기를 외삽(extrapolation, 外揷)해서 얻은 결과와 일치한다 [75].

VV와 MV 같은 PRNP 유전자 코돈 129번 유전형(PRNP codon 129 genotypes)을 가진 개체 또한 BSE 프리온에 의한 일차 전염 또는 vCJD에 의한 이차 전염 후에 상당히 긴 평균 잠복기를 보이는 병이 진행하는지는 불분명한 채로 남아 있다. PRNP 129MV 유전형의 피를 수혈한 사람의 림프세망 조직에 프리온이 감염되었음을 생검으로 확인했다는 보고가 있으나, 그는 파열된 복부 대동맥류(ruptured aortic aneurysm, -腹部大動脈類)로 죽었으며 신경 장애를 겪었는지에 대한 알려진 증거는 없다. 그리고 뇌에서 vCJD가 발생했을 때 나타나는 병적 특징(pathological features)도 없었다 [86]. 이 개체가 죽지 않고 오래 살았다면 임상적으로 프리온 병이 진행되었을지 그리고 vCJD의 표현형이 나타났을지도 분명치 않다. 프리온 감염의 잠복(subclinical, 潛伏) 혹은 보균(carrier, 保菌) 상태가 동물 모델에서 확인되었는데 [134, 155], 이것은 인간 프리온 단백질을 발현하는 유전자 이식 쥐에 BSE 또는 vCJD를 접종하는 실험으로 밝혀졌다 [79, 131, 132, 136]. 이렇게 '인간화(humanized)'된 유전자 이식 쥐를 이용해 프리온에 대한 감수성을 모델링해서 얻은 결과에서 뜻하는 바는, 그런 유전형[MV 또는 VV]을 가진 개체도 프리온에 감염되기 쉽지만 다른 프리온 계통 형태(different prion strain types)를 선택하고 증식하기 때문에 vCJD와는 다른 질병 표현형이 진행할 수도 있다는 가능성이다 [131, 132]. PRNP 129MV 유전형의 피로 수혈받은 환자의 뇌에서 PrP^Sc가 검출되지 않았다는 사실은 프리온의 분자 계통 타이핑(molecular strain typing) 적용을 어렵게 한다. 비록 이런 사례를 나타내는 환자의 비장(spleen, 脾臟)에 존재하는 PrP^Sc가 vCJD에서 보이는 사례와 닮았다고 하지만, 이것을 확인하기 위해서는 분자 계통 타이핑 시험을 어렵게 하는 포스포텅스틱산 침전법(phosphotungstic acid precipitation, -沈澱法)이란 검사가 필요하다 [84]. 덧붙여, 인간 PrP 129V를 발현하는 유전자 이식 쥐에 vCJD를 접종했을 때에는 나타나지만 아직 인간에서 그 사례가 알려지지 않은 제5형 PrP^Sc에는 비슷한 글리코형(glycoform) 프로필이 존재한다 [77, 131, 132]. 이 환자에서는 vCJD를 일으키는 프리온과 다른 프리온 계통이 증식하고 있을 가능성도 있다. 중요한 것은, Peden과 그의 동료들이 비장과 자궁 림프절(cervical lymph node, 子宮-)에서 비정상 PrP가 검출되었다 할지라도 이 환자의 편도선, 충수, 혹은 대장(large intestine, 大腸)에 있는 림프 소절에서는 PrP^Sc를 찾아낼 수가 없었음을 보고했다는 것이다. 지금까지 vCJD에 걸린 임상 사례에서 편도선 감염은 변함없이 나타났지만, Peden과 그의 동료들은 이런 사례가 (vCJD 일차 전염으로 추정되는 BSE에 대한 노출 경로가 경구가 아니라 정맥주사인) 감염 경로와 관련된 특징적인 발병을 나타낼지도 모른다고 추측했다. (인간 대 인간) 이차 전염에는 종간 장벽이 없다는 사실이 질병 표현형에 영향을 줄 수 있다는 것도 생각해볼 수 있다. 그러나 PRNP codon 129MM 유전자형의 피를 수혈한 최근 사례 대부분에서 편도선을 검사했을 때 제4t형 PrP^Sc가 검출되었다는 사실은 [87], MV 유전형의 피를 수혈한 사람의 편도선에서 PrP^Sc가 보이지 않는 이유가 (수혈자의) PRNP 유전형과 아마도 특정 프리온 계통을 선택한 영향으로 나타난 게 아니냐는 반론이 나오게 했다. 이러한 발견은 BSE 프리온이 음식에 과도하게 노출된 영국과 다른 나라 내에서 지속적인 감시(continued surveillance)와 모든 형태의 인간 프리온 병에 대한 검사(investigation)가 매우 중요하다는 것을 강조한다.

그림 1. 인간 프리온 병에서 프리온 단백질과 관련된 질병의 특징. (A) 뇌에 제1-4형 PrP^Sc를 나타내거나 편도선 생검에서 제4t형 PrP^Sc를 보이는 조직을 proteinase K[단백질 분해 효소의 한 종류]로 처리한 균질 현탁액(homogenate, 均質懸濁液)을 3F4라는 단일 클론 항체(monoclonal antibody)를 사용해 면역블롯검사(immunoblot)를 한 결과. sCJD와 iCJD와 같은 일반적인 CJD 환자의 뇌에서는 제1-3형의 PrP^Sc를 보이나, vCJD에 걸린 환자의 뇌와 편도선에서는 제4형과 제4t형 PrP^Sc라는 다른 형태로 나타난다. (B, C) sCJD 혹은 vCJD 환자의 뇌는 ICSM35라는 항(抗) PrP 단일 클론 항체(anti-PrP monoclonal antibody)을 사용해 면역조직학검사를 했을 때, 비정상적인 PrP 면역반응(immonureactivity)이 나타난다. sCJD에서 나타나는 비정상적인 PrP 침전(deposition, 沈澱)은 대부분 방산 형태(放散形態)의 시냅스 모양과 같은 염색(diffuse, synapse staining) 패턴을 공통적으로 보이지만, vCJD 환자의 뇌에서는 링 모양의 해면체 공포(spongiform vacuole)로 둘러쌓인 둥근 아밀로이드 코어(amyloid cores)로 구성된 붉은 PrP 반점이 나타난다. 그림 B와 C에서 스케일 바(scale bar)는 50 μm를 가리킨다.