[논문 번역 #1] 인간 프리온 병에 대한 연구 동향 (Update on human prion disease) (2)

#. 간략한 소개

이 글은 2007년 『Biochimica et Biophysica Acta』라는 학술저널(research journal)에 게재된 인간 프리온 병(human prion disease)에 관한 소개 논문(review article)이다. 논문의 제목은 「Update on human prion disease」이며, 저자는 영국 University of College London의 Jonathan Wadsworth와 John Collinge이다. 의학과 생물학과 관련된 전문 용어가 많아서, 각 용어는 "괄호 ()" 안에 영어와 한자로 같이 표기했다. 본문 안에 [숫자]로 표시한 부분은 논문 원본에 기재된 참고문헌 번호이며, <숫자>로 표시한 부분이 있다면 그것은 내가 번역하면서 추가설명이 필요한 부분을 따로 주석처리한 것이다. 혹시라도 이 글을 인용하고자 하는 사람은 반드시 원 논문 <Wadsworth JDF, and Collinge J. 2007. Update on human prion disease. Biochim Biophys Acta 1772: 598-609>을 참조했음을 명시하기 바란다. [링크] 그리고 내 번역이 도움되었다면 "나의 번역이 도움되었음"을 표현해주는 것도 고맙긴 하겠다. 참고로, 번역 #1[링크], 번역 #3[링크], 번역 #4[링크]도 있다.

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4. 유전성 프리온 병(Inherited prion disease 혹은 familial CJD, fCJD)

대략 15%에 달하는 인간 프리온 병은 PRNP 유전자의 상염색체 우성 병원성 돌연변이(autosomal dominant pathogenic mutation, 常染色體優性病原性突然變異)와 연관이 있다 [14, 22, 52-54]. PRNP 유전자에서 발생하는 병원성 돌연변이가 어떻게 프리온 병을 일으키는지는 아직 풀리지 않았지만, 대부분 돌연변이는 PrP^C가 PrP^Sc로 전이하는 경향성을 크게 해 프리온 단백질의 열역학적 안정성(thermodynamic stability, 熱力學的安定性)을 떨어뜨려 병을 일으킬 것으로 생각하는데, 돌연변이 발생만으로는 그렇게 되지 않는다는 증거도 존재한다 [55, 56]. 실험적으로 조작해 만든 프리온 유전자 돌연변이(experimentally manipulated mutations of the prion gene)는, 검출할 수 있을만한 양의 단백질 분해효소에 저항성을 보이는 PrP 단백질(protease-resistant PrP)을 만들지 않음에도, 자발적인 신경변성(spontaneous neurodegeneration, 自發的神經變性)을 일으킬 수 있다 [57, 58]. 이러한 발견은 모든 fCJD가 같은 메커니즘으로 질병을 유발할 수 있는지에 대한 의문을 낳으며, 이런 점에서 모든 fCJD가 접종으로 전염 가능한지는 현재 알려지지 않았다 [52].

30개 이상의 상염색체 우성 병원성 PRNP 돌연변이(autosomal dominant pathogenic PRNP mutations)가 보고되었다 [2, 3, 53, 54]. 적절한 임상 환경(clinical setting)에서 병원성 PRNP 돌연변이 확인(identification)은 유전성 프리온 병 진단과 돌연변이에 따른 질병의 하위분류(subclassification, 下位分類), 그리고 가족력이 있는 집단(affected families)을 대상으로 하는 증상 전 유전자 검사(presymptomatic genetic testing)에 유용하다 [4, 52, 54, 59]. 전통적으로, 유전성 프리온 병은 발현되는 임상 증후군(presenting clinical syndromes)에 따라 GSS, CJD 또는 FFI의 세 가지 하위분류(subdivision, 下位分類)로 나뉜다. 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커 병(Gerstmann–Straüssler–Scheinker, GSS) 환자에서는 일반적인 CJD에서 나타나는 것보다 전형적으로 더 긴 임상 경로를 거치며 나중에 발생하는 치매와, 추체로 특징(pyramidal features, 錐體路特徵)를 동반한 만성적인 소뇌실조(cerebellar ataxia, 小腦失調)가 나타난다 [52]. 치명적 가족성 불면증(fatal familial insomnia, FFI)는 진행성 불치성 불면증(progressive untreatable insomnia), 자율신경 기능장애(dysautonomia, 自律神經機能障礙)와 치매, 선택적 시상변성(selective thalamic degeneration, 選擇的視床變性)의 특징이 나타나며, PRNP 유전자의 178번 codon에서 일어나는 미스센스 돌연변이(missense mutation)와 공통적으로 연관되어 있지만, PRNP 유전자에 어떠한 돌연변이가 발생하지 않은 산발적 FFI(sporadic FFI)의 사례가 보고된 적도 있다 [61, 62]. 신기하게도, 몇몇 가족은 CJD나 GSS 표현형에도 일치하지 않는 사례뿐만 아니라 유사 CJD/GSS 사례를 아우르는 광범위한 표현형 다양성(phenotypic variability, 表現型多樣性)을 보이기도 한다 [19, 53, 54, 63-66]. (fCJD에서는) 진행성 치매, 소뇌실조(cerebellar ataxia, 小腦失調), 추체로 징후(pyramidal signs, 錐體路徵候), 무도병(chorea, 舞蹈病), 간대성 근경련증(myoclonus, 間代性筋痙攣症), 추체외로 특징(extrapyramidal features, 錐體外路特徵), 가성구징후(pseudobulbar signs, 假性驅徵候), 발작(seizures, 發作) 그리고 근위축증적 특징(amyotrophic features) 등이 다양한 조합으로 나타난다. 이런 비전형적인 프리온 병은, 비록 PrP 면역조직학검사에서 보통 양성으로 판명되더라도, 해면상뇌병증(spongiform encephalopathy, 海綿狀腦病症)에 대한 전형적인 조직학적 특징(classical histological features)이 전혀 나타나지 않는다 [64]. 다른 종류의 돌연변이를 가진 개인 사이에 중복되어 나타나는 표현형의 존재(the existence of phenotypic overlap)와, 심지어는 PRNP 유전자에 같은 돌연변이를 가지는 가족 구성원에서도 그러한 표현형이 나타난다는 것은, 유전성 프리온 병의 정확한 분류는 순전히 돌연변이에 근거해 이루어져야 한다는 것을 말해주고 있다 [19, 67]. 유전성 프리온 병에서 나타나는 광범위한 표현형 다양성과 이 병에서 잘 나타나는 알츠하이머 병(Alzheimer’s disease) 같은 잘 알려진 다른 형태의 신경변성 조건(neurodegenerative conditions)을 흉내 내는 특징(ability to mimic) 때문에, PRNP 분석은 진단 미확정의 발광 장애(dementing disorder, 發狂障碍) 혹은 운동실조 장애(ataxic disorder, 運動失調障碍) 증상을 보이는 모든 환자에게 고려되어야 한다 [19, 63, 64, 68].

5. 후천성 프리온 병(Acquired prion disease)

인간 프리온 병이 전염성 질환이기는 하지만, 후천성 프리온 병은 최근까지도 매우 드물게 나타나는 편이다.

5.1. 의원성 CJD(iatrogenic CJD, iCJD)

의료 처치과정(medical procedure) 중에 발생하는 의원성 CJD(iatrogenic CJD, 醫原性-)의 두 가지 주요 원인은 경질막 조직편(dura matter graft, 硬質膜組織片) 이식(implantation, 移植)과 인간 사체(human cadavers, 人間死體)의 뇌하수체(pituitary glands, 腦下垂體)에서 추출한 성장호르몬(growth hormone)으로 환자에게 처치(treatment, 處置)했을 때이다 [69. 70] <1>. 그리고 앞의 두 가지보다 드물기는 하지만, 각막이식(corneal transplantation, 角膜移植), 오염된 EEG 전극(electrode, 電極)의 이식(implantation), 오염된 기구(instruments)나 장치(apparatus)를 사용한 외과수술(surgical operations) 때문에 발생하기도 한다 [69, 70] <2>. iCJD에서 나타나는 임상증상은 병의 원인, 특히 인간 프리온에 노출된 경로(the route of exposure to human prions)와 관련 있다 [52, 70, 71]. 말초 부위에 감염된 경우(peripheral routes of infection)는 전형적으로 오랜 잠복기를 보이며, 보통 치매보다는 근위축증(amyotrophy, 筋萎縮症)이 임상적 특징으로 두드러지게 나타나는 유사 쿠루증후군(kuru-like syndrome) 증상이 나타난다. 이와는 대조적으로, 경질막 조직편 이식수술로 인간 프리온에 노출된 환자는, 프리온 감염이 뇌에서 아주 가까운 지점에서 발생하기 때문에, 전형적으로 sCJD와 유사한 임상증상을 보이지만 [72], 예외적인 사례로 보고되어 있다 [73].

5.2. 쿠루(Kuru)

가장 잘 알려진 후천성 인간 프리온 병의 예인 쿠루(Kuru)는 파푸아 뉴기니(Papua New Guinea) 동부 고지대(Eastern Highlands)에 사는 포레 어족(Fore linguistic group, -語族)에서 행해진 식인행위(cannibalism, 食人行爲)로 전염되어 나타났다 [28, 52, 74, 75]. 쿠루의 두드러진 임상증상은 진행성 소뇌실조(progressive cerebellar ataxia, 進行性小腦失調)며, sCJD와는 매우 대조적으로 치매는 매우 늦게 나타나거나 혹은 거의 나타나지 않는다. 전구 증상(prodome, 前驅症狀)과 세 가지 임상 단계(clinical stages, 臨床段階)로 보행 단계(ambulatory stag, 步行段階), 상좌 단계(sedentary stage, 常座段階) 그리고 3차 단계(tertiary stage, 3次段階)가 알려졌다 [52, 74, 75] <3>. 잘 알려진 대로, 쿠루는 사람이 인간 프리온에 감염되었을 때 잠복기가 50년 이상 지속할 수도 있다는 사례를 보여줬다 [75]. PRNP 코돈 129 유전자형(PRNP codon 129 genotype)는 쿠루의 잠복기와 감수성(susceptibility, 感受性)에 상당한 영향을 주는 것으로 나타났으며, 쿠루 유행(kuru epidemic)에서 가장 오래 살아남은 생존자는 이 대립유전자에 대해 이형 접합자(heterozygote, 異型接合子)였음이 밝혀졌다 [27, 28, 75]. 코돈 129번에 대한 이형 접합자에 대한 분명한 생존 이득(survival adavantage, 生存利益)이 포레족(Fore族)에 작용한 선택압(selection pressure, 選擇壓)이라는 강력한 근거를 제시한다 [28, 25] <4>. 그러나 전 세계적인 단상형 다형성(haplotype diversity, 單相型多形性) 분석연구와 PRNP 유전자의 코딩/논코딩 대립유전자 빈도(allele frequency of coding and non-coding polymorphisms of PRNP) 조사 결과를 보면, [이형 접합자 이익(heterozygote advantage) 때문에 예상했던 것보다 더 많은 변이(variation, 變異)가 있는] 이 유전자좌(locus, 遺傳子座)에 작용하는 균형 선택(balancing selection, 均衡選擇)이 진화적으로 매우 오래되었고 지리적으로 광범위함을 뜻하고 있다 [28] <5>. 균형 선택에 대한 증거는 단지 인간 유전자 몇 개에서만 나타난다. 다섯 대륙에 나타나는 식인행위에 대한 생화학적·물리학적 증거로 판단했을 때, 식인행위는 선사 시대(human prehistory, 先史時代)에 프리온 병을 유행시켰고, 그 결과로 PRNP 유전자에 대해 균형 선택이 작용했을 것이라는 한 가지 설명이 가능하다 [28].

5.3. 변형 CJD(variant CJD, vCJD)

1995년 이후 영국에서 새로운 형태의 인간 프리온 병인 변형 CJD(variant CJD, vCJD)가 출현했고 [76] 이것의 원인이 소에서 소해면상뇌병증(Bovine Spongiform Encephalopathy 줄여서 BSE, -海綿狀腦病症)을 일으키는 프리온과 같다는 사실이 실험적으로 밝혀진 결과 [10, 77-79], BSE 유행이 영국과 다른 나라의 공중 보건(public health)에 개별적인 그리고 아마도 심각한 위협이 될지도 모른다며 전세계적으로 우려를 표명했다 [4, 80]. 종간 장벽(species barrier, 種間障壁)을 뛰어넘는 프리온 병에 나타나는 극단적으로 장기간 지속되는 다양한 잠복기가 뜻하는 바는 이 병이 나타나기 시작한 후 몇 년 뒤에야 프리온 병이 유행하고 있음을 알 수 있다는 사실이다 [75, 80-83]. 그 사이에, 사람들 중 상당수가 이 병을 몸 안에서 키우고 있고, 수혈(blood transfusion, 輸血), 혈액 제제(blood products, 血液製劑), 조직 혹은 장기 이식, 그리고 다른 형태의 의원성 경로(iatrogenic routes, 醫原性經路)를 통해 프리온을 다른 사람에게 전염시켰을지도 모른다는 가능성에 우리는 직면했다 [80, 84-87].

지금까지, 인간에서 BSE 감염으로 나타난 임상증상은 PRNP 코돈 129번이 메티오닌으로 되어 있는 동형 접합자(homozygote, 同型接合子)에서 발생한 vCJD에서만 확인됐다. vCJD의 신경병리학적 특징은 일반적인 CJD(sCJD와 iCJD)에서 보이는 증상과는 사뭇 다른데, 붉은 PrP 반점(florid PrP plaque)의 다량 존재와 [76, 88] 뇌 내 제4형 PrP^Sc(type 4 PrP^Sc) 증식이 주요 특징이라고 할 수 있다 [10, 15] (그림 1). vCJD의 초기 임상증상은 일반적인 CJD보다는 쿠루와 매우 닮았으며 행동장애와 정신과적 장애(behavioral and psychiatric disturbances), 말초 감각 장애(peripheral sensory disturbance) 그리고 소뇌실조(cerebellar ataxia, 小腦失調)가 나타난다. 공통으로 나타나는 초기 정신과적 특징은 우울증(depression), 위축증(withdrawal), 불안증(anxiety), 불면증(insomnia), 그리고 [주변환경에 대한] 무관심함[혹은 무반응](apathy, 無關心)이다. 드물게 신경학적 증상(neurological symptoms)이 정신과적 증상에 선행해서 나타나기도 한다. 초기에 공통적으로 발현되는 신경학적 특징에 대해 보고된 바는 없지만, 지각이상(paresthesia, 知覺異常) 그리고/혹은 수족 통증(pain in the limbs, 手足痛症)이 절반에 가까운 사례에서 나타난다. 그러나 상당 비율의 환자는 증상이 시작된 후 4개월 이내에 기억력 감퇴(poor memory), 통증, 감각계 관련 증상(sensory symptoms), 걸음걸이 부동성(unsteadiness of gait, -不動性) 그리고 구음장애(dysarthria, 構音障碍)와 같은 신경학적 증상을 호소한다. 방향감각상실(disorientation, 方向感覺喪失), 환각(hallucination, 幻覺), 편집증적 사고(paranoid ideation, 偏執症的思考), 작화증(confabulation, 作話症), 약화된 자립자행(impaired self-care, -自立自行) 그리고 가장 공통적인 신경학적 특징[소뇌 징후(cerebellar signs, 小腦徵候), 무도병(chorea, 舞蹈病) 그리고 시각계 관련 증상(visual symptoms)]이 병이 진행하면서 늦게 나타난다 [89]. 병의 지속기는 평균 환자 생존기간이 약 14개월로 [36], 일반적인 CJD가 약 5개월인 것과 비교했을 때 [21], 비교적 길다. 더욱이, 일반적인 CJD가 중위 연령 68세에 주로 사망하는 만발성 질환(late onset disease, 晩發性疾患)인 반면에 [21], vCJD가 발병하는 중위 연령은 26세이다 [36, 89]. EEG 검사에서 전체적인 둔화하는 패턴이 나타나지만 일반적인 CJD에서 나타나는 특징적인 주기적 변화(characteristic periodic changes)는 관찰되지 않으므로, EEG는 vCJD를 진단하는데 별 도움이 안 된다. CSF 14-3-3 단백질 존재여부(存在與否)도 vCJD 진단에 도움이 안 되는데, 보통은 음성(negative)으로 나타난다 [90]. vCJD가 상당히 진행된 사례에서 가장 유용한 비침습성 조사(non-invasive investigation, 非侵襲性調査)는 자기공명 뇌영상(magnetic resonance neuroimaging 혹은 MR neuroimaging, 磁氣共鳴腦映像)으로 특히 액체감약 반전회복(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR) 시퀀스(sequence)이다 [91]. 시상베개(pulvinar 혹은 posterior thalamus, 視床-)에서 좌우대칭 신호(bilaternal signal) 증가가 T2 강조영상(T2-weighted images)에서 나타남이 초기 사례에서 보고됐다 [92]. 다른 형태의 인간 프리온 병에 걸린 환자를 대조군(control, 對照群)해 36개의 조직학적으로 확인된 vCJD 사례를 자기공명 뇌영상으로 분석한 후향평가(retrospective review, 後向評價)에서, 시상베개 징후(pulvinar signs, 視床--徵候)가 vCJD가 상당히 진행한 사례에서 자주 나타난다고 보고됐다 [93]. 그러나 병에 걸린 지 평균 15개월이 된 환자를 대상으로 (이 전에) 평균 10.5개월째 되는 시점에서 자기공영 뇌영상 검사를 했을 때, 시상하부 징후가 거의 나타나지 않지만 조직학적으로 확인된 vCJD 환자 사례도 이 과정에서 확인되었다. (하지만) 특징적인 자기공명 뇌영상 소견이 보이지 않는다고 해서 vCJD로 진단할 수 없는 것은 아니며, 편도선 생검(tonsil biopsy, 扁桃腺生檢)으로 vCJD라 진단된 27가지 사례를 포함한 일련의 환자를 대상으로 한 검사에서 81% 감도(sensitivity, 感度)와 94% 특이성(specificity, 特異性)으로 진단할 수 있다는 연구결과가 최근에 보고됐다 [94]. 이들 연구가 나타내는 것처럼, 시상베개 징후가 vCJD에 반드시 특이적인 것은 아니며, 이러한 MRI 형태는 sCJD와 [95] 신생물 딸림증후군적 대내변연계 뇌염(paraneoplastic limbic encephalitis)를 [96] 포함한 드문 사례에서도 보고되어 있다 [97-100]. 이와는 대조적으로, 고정 조직(firm tissue, 固定組織)에 근거한 vCJD 진단은 PrP^Sc의 특징적인 아형(sub-type, 阿型)을 검사하기 위해 환자가 살아 있는 동안에 편도선 생검으로 이루어진다 (다음 글 참조).

그림 1. 그림 1. 인간 프리온 병에서 프리온 단백질과 관련된 질병의 특징. (A) 뇌에 제1-4형 PrP^Sc를 나타내거나 편도선 생검에서 제4t형 PrP^Sc를 보이는 조직을 proteinase K[단백질 분해 효소의 한 종류]로 처리한 균질 현탁액(homogenate, 均質懸濁液)을 3F4라는 단일 클론 항체(monoclonal antibody)를 사용해 면역블롯검사(immunoblot)를 한 결과. sCJD와 iCJD와 같은 일반적인 CJD 환자의 뇌에서는 제1-3형의 PrP^Sc를 보이나, vCJD에 걸린 환자의 뇌와 편도선에서는 제4형과 제4t형 PrP^Sc라는 다른 형태로 나타난다. (B, C) sCJD 혹은 vCJD 환자의 뇌는 ICSM35라는 항(抗) PrP 단일 클론 항체(anti-PrP monoclonal antibody)을 사용해 면역조직학검사를 했을 때, 비정상적인 PrP 면역반응(immonureactivity)이 나타난다. sCJD에서 나타나는 비정상적인 PrP 침전(deposition, 沈澱)은 대부분 방산 형태(放散形態)의 시냅스 모양과 같은 염색(diffuse, synapse staining) 패턴을 공통적으로 보이지만, vCJD 환자의 뇌에서는 링 모양의 해면체 공포(spongiform vacuole)로 둘러쌓인 둥근 아밀로이드 코어(amyloid cores)로 구성된 붉은 PrP 반점이 나타난다. 그림 B와 C에서 스케일 바(scale bar)는 50 μm를 가리킨다.

<역자참조 >

<1> implantation과 transplantation는 통상 이식(移植)이라는 한국어로 번역하지만, 둘 사이에는 엄연한 차이가 있다. 즉, implantation은 "a surgical procedure that places something in the human body"이고 transplantation은 "an operation moving an organ from one organism (the donor) to another (the recipient)"인데, 전자가 기계 장치 혹은 보철 등을 몸에 이식하는 것이라면, 후자는 생체조직을 몸에 이식하는 것을 뜻한다.
<2> apparatus와 instrument도 한국어로 번역할 때 통상 비슷한 단어—기구 혹은 기계—로 번역하는데, 엄밀히 풀이하자면 apparatus는 "equipment designed to serve a specific function"으로 특별한 기능을 수행하기 위한 장비 일반을 가리키는 반면에, instrument는 "a device that requires skill for proper use"로 숙련된 기술을 필요로 하는 도구를 뜻한다.
<3> "sedentary stage"는 한국어로 특별히 번역된 적이 없이, 내가 임의로 상좌 단계(常座段階)라 표현했다. 참고로 sedentary는 "앉아서 하는, 앉아 있는, 앉은 자세의"를 뜻한다.
<4> 내 영어 실력이 부족해서 이 부분에 대한 해석이 매끄럽지 못하다. 물론 다른 부분도 마찬가지겠지만, 이 부분은 특히 더 하다. "The clear survival advantage for codon 129 heterozygotes provides a powerful basis for selection pressure in the Fore."
<5> 이 부분도 해석이 매끄럽지 못하다. “However, an analysis of worldwide haplotype diversity and allele frequence of coding and non-coding polymorphisms of PRNP suggests that balancing selection at this locus (in which there is more variation than expected because of heterozygote advantage) is much older and more geographically widespread."