출처: [Chemical transformation of xenobiotics by the human gut microbiota]


사람의 장 미생물상에 의한 제노바이오틱스의 화학적 변환


Nitzan Koppel, Vayu Maini Rekdal, Emily P. Balskus


Science 23 Jun 2017: Vol. 356, Issue 6344, eaag2770


갑의 약은 을의 독이다


사람의 장(腸)은 활발히 대사작용을 하는 미생물로 가득하다. 이들 미생물은 음식이든, 약물이든 또는 오염물질이든 상관없이 우리가 섭취하는 것을 변환(transformation, 變換)함으로써 영향을 준다. 니찬 코펠(Nitzan Koppel)과 그의 동료는 미생물의 제노바이오틱스(xenobiotics) 대사(代謝), 미생물과 신체 대사 사이의 상호작용, 그리고 미생물 사이의 대사 차이와 같은 뚜렷한 특징을 이 논문에서 검토한다. 장 내 미생물의 기능적 구성에 따라, 대사 후 산물(産物)은 영양학적 측면에서 이로운 영향을 주거나, 약(의 화학적 구성 또는 효능)을 바꾸거나, 또는 독성을 띌 수 있다. 우리의 동반자인 미생물이 만들어낸 이러한 모든 결과가 사람의 건강과 행복에 영향을 줄 수 있다.


리뷰 요약


배경(BACKGROUND) | 사람은 식이 성분, 주변 화학 물질, 그리고 약품처럼 우리 몸에 이질적인 소분자(小分子)를 (즉, 제노바이오틱스를) 아주 많이 삼킨다. 우리 몸의 소화관에서 사는 수조(兆)에 달하는 미생물, 즉 사람의 장 미생물상(microbiota, 微生物相)은 그런 화합물의 화학구조를 직접 변화시켜 자신들의 수명, (약물의) 생물학적 이용 가능성, 그리고 생물학적 영향을 바꿀 수 있다. 장 미생물에 의한 제노바이오틱스 변환이 사람의 건강에 영향을 주는 방식에 대한 우리의 지식은 걸음마 단계에 불과한데, 장 미생물상의 중요성을 고려하면 놀라울 따름이다. 미생물 개체 사이에서 대사 과정이 차이가 나는 정도, 미생물 활성이 사람의 생명 활동에 영향을 주는 메커니즘, 그리고 이러한 대사 반응을 합리적으로 다룰 수 있는 방법에 대한 우리의 이해는 여전히 부족하다. 이러한 이해의 부족은 대체로 미생물의 화학반응을 특정 생명체, 유전자 및 효소와 연결 짓는 어려움에서 비롯한다.


전개(ADVANCES) | 과거 수십 년 동안 이루어진 장 미생물상에 의한 제노바이오틱스 변환 연구 덕분에 이들 미생물체가 사람 세포보다 총체적으로 더 큰 대사 반응 목록을 보유하고 있음이 밝혀졌다. 섭취한 화합물 변환에 대한 사람과 미생물의 화학적 차이는 복잡하고 가변적인 미생물 군집(群集)에서 드러나는 효소의 다양성 증가뿐만 아니라 이러한 활성을 형성했던 개별적인 선택압(選擇壓)이 원인이 되어 나타난다. 예를 들어, 숙주의 대사 반응이 많은 제노바이오틱스의 체외 배출을 촉진하도록 진화한 반면에, 이러한 제노바이오틱스 화합물과 사람의 대사산물(代謝産物)의 미생물성 변환은 때때로 영양분 공급 또는 에너지 생성을 통한 미생물의 성장을 뒷받침한다. 특히, 미생물성 변환의 화학반응은 때때로 숙주의 대사 반응에 반대되거나 역행해, 제노바이오틱스 및 관련 대사산물의 약동학(pharmacokinetics, 藥動學) 및 약역학적 성질(pharmacodynamics, 藥力學)에 변화를 준다.


장 미생물성 대사를 겪는 제노바이오틱스의 범위는 인상적이며 그 범위가 확장되고 있다. 장 미생물은 복합다당류(複合多糖類), 지질, 단백질 및 식물성 화학물질 같은 다양한 종류의 식이성 화합물을 바꾼다. 이러한 대사 반응은 질병 감수성(disease susceptibility)뿐만 아니라 다양한 건강상의 이익과도 관련해 있다. 또한, 장 미생물은 산업용 화학물질과 오염물질을 변환해 이들 물질의 체내 독성과 수명을 바꿀 수 있다. 비슷하게, 미생물성 변환은 전구약물(prodrug, 前驅藥物)의 활성에 중요하므로 약물의 약동학적 성질을 바꿔 원치 않는 부작용 또는 약 효능의 상실을 일으킬 수 있다. 대부분의 경우에, 이러한 대사 반응에 영향을 주는 개별 미생물과 효소는 알려지지 않았다.


사람 건강에 대한 미생물성 제노바이오틱스의 관련성을 강조하는 발견에 힘입어, 이러한 변환에 관여하는 효소 화학반응을 발견해 이용하려는 과학자들의 시도가 점점 늘고 있다. 식이성 영양분인 콜린(choline)과 더불어 다이곡신(digoxin) 및 이리노테칸(irinotecan)에 대한 미생물의 대사 방식을 탐구한 최근 작업이 그러한 연구를 위한 지침(guidance)을 제시하고 있다. 전통적 연구법과 현대적 접근법을 결합한 이들 연구는, 장 미생물성 제노바이오틱스 대사 반응에 대한 분자생물학적 이해가 어떤 식으로 미생물상과 숙주 모두에 대한 대사 반응의 역할을 밝히고자 하는 가설 기반 연구(hypothesis-driven research)를 이끌 수 있는지 보여주고 있다.


전망(OUTLOOK) | 여전히 우리는 장 미생물상이 제노바이오틱스 대사에 기여하는 정도를 이해하는 데 수많은 어려움에 직면하고 있다. 알려진 많은 미생물성 변환과 이러한 활성에 관여하는 유전자 및 효소를 연결 짓는 것이 반드시 필요하므로, 효소 작용의 메커니즘 및 생화학적 논리에 대한 지식이 이러한 목표를 가능케 할 것이다. 이러한 미생물 군집과 관련해 아직 그 진가가 밝혀지지 않은 활성을 규명할 필요가 많이 있다. 장에서 일어나는 미생물의 영향을 받는 모든 변환을 이해할 수만 있다면 섭식, 오염물질 및 약물이 사람 건강에 미치는 영향에 대한 다양하고 모순된 많은 연구로부터 새로운 통찰을 얻을 수 있다. 미생물 유전자와 효소는 임상 연구 및 실행에 적용 가능한 처치 및 진단 표지(diagnostic marker) 모두에게 특별한 표적을 제시할 것이다. 궁극적으로, 장 미생물성 제노바이오틱스 대사를 분자생물학적으로 이해할 수 있다면 개인 맞춤형 영양학, 독성위험평가, 정밀의학, 그리고 신약 개발에 필요한 정보를 알 수 있을 것이다.



그림 | 사람의 장 미생물은 제노바이오틱스를 대사 과정으로 변환한다. 사람의 장에서 서식하는 미생물은 식이 성분, 산업용 화학물질 및 약물 같은 섭취된 화합물의 화학구조를 바꾼다. 이러한 변화는 제노바이오틱스 독성, 생물 활성, 그리고 생물학적 이용 가능성에 영향을 준다. 이러한 많은 변환 반응에 관여하는 장 미생물성 효소는 밝혀진 게 많지 않다. Me, methyl.



리뷰 본문


초록 | 사람의 장 미생물상은 섭취된 화합물, 즉 제노바이오틱스(xenobiotics)의 대사 반응에 핵심적인 기여를 함으로써, 수백여 가지의 식이 요소, 산업용 화학물질 및 약품을 체내 활성, 독성 및 수명이 달라진 대사산물로 변환한다. 장 미생물성 제노바이오틱스 대사의 화학반응은 숙주 효소의 대사 반응과 종종 다르다. 사람의 생명 활동에 중요한 영향을 미침에도, 제노바이오틱스 대사에 관여하는 장 미생물, 유전자 및 효소에 대해 밝혀진 게 별로 없다. 이러한 미생물성 변환을 효소와 관련 지어 이들의 그 생물학적 영향을 밝히는 일은 의심의 여지 없이 도전적이며 어렵다. 하지만, 최근 연구는 전통적인 연구와 신흥 기술의 통합으로 이러한 목표를 향한 진보가 가능할 수 있음을 입증하고 있다. 궁극적으로, 장 미생물성 제노바이오틱스 대사를 분자생물학적으로 이해할 수 있다면 개인 맞춤형 의학 및 영양학을 인도할 수 있고, 독성위험에 대한 정보를 알 수 있으며, 신약 발견 및 개발에 진전이 있을 것이다.


사람의 장 미생물상은 숙주와 함께 진화해왔던 다양하고 복잡한 미생물 군집이며 [1], 사람의 생명 활동과 심오하게 얽혀 있다. 사람의 소화관에 서식한다고 추정되는 1,013여 가지 미생물은 군체 형성 저항성, 면역계 조절, 필수 비타민과 영양소 합성, 그리고 다당류 소화와 같은 많은 과정에서 중심 역할을 한다 [2-4]. 또한, 장 미생물은 또한 식이 구성 요소, 환경 오염물질 및 약품처럼 체내로 섭취된 수많은 외래 화합물, 즉 제노바이오틱스(xenobiotics)를 변형한다. 그러한 변환은 1950년대 초반에 사람, 동물 모델, 배설물 표본, 그리고 개별 미생물에서 확인됐다. 이러한 연구에서, (무균동물처럼) 미생물이 없거나 (항생제 치료나 식이 조절처럼) 미생물 교란(攪亂)에 따른 대사 변화가 제노바이오틱스 처리 과정에 장 미생물상이 관여하는 것으로 나타났다 [5, 6].


사람의 장 미생물상은 많은 경우에 미생물에서만 배타적으로 발현되는 상당히 다양한 효소 유전자를 가지므로, 사람의 체내 대사 반응 목록이 더 늘어난다. 뚜렷한 개체간 가변성이 미생물성 변환에 존재한다는 사실이 임상 연구를 통해 밝혀졌지만, 이러한 반응 대부분은 완전히 규명되지 않은 방식으로 영향을 숙주에게 미친다. 장 미생물성 제노바이오틱스 대사산물은 생물 활성, 생물학적 이용 가능성 및 독성이 (제노바이오틱스와 비교했을 때) 달라진다고 알려졌으며, 사람의 제노바이오틱스 대사 효소 활성을 방해해 이미 섭취된 다른 분자의 운명에 영향을 줄 수 있다. 이러한 변형이 생리적으로 중요하고 다양한 결과를 낳아도, 제노바이오틱스 대사 반응을 조정하는 특정 장 미생물의 품종, 유전자 및 효소에 대해서 알려진 바가 상대적으로 거의 없다.


여기에서 우리는 장 미생물상이 식이성 화합물, 환경 오염물질 그리고 약품을 직접적으로 변형하는 방식에 대해 현재 우리가 알고 있는 것을 검토하고자 한다. 미생물과 숙주의 제노바이오틱스 대사 화학반응 사이의 중요한 차이를 논하고, 관련 효소 발견 및 규명을 위한 기회를 강조할 것이다. 최근 발표된 논문을 일부를 검토함으로써, 미생물성 제노바이오틱스 변형을 분자생물학적으로 이해하는 것이 제노바이오틱스와 사람 건강 사이의 관련성을 어떻게 밝힐 수 있는지 보이고자 한다. 마지막으로, 우리는 이러한 미생물 활성의 유전학적·생화학적 토대를 밝히는 전략을 논의하면서, 장 미생물성 제노바이오틱스 대사를 이해하는 것이 개인 맞춤형 영양학, 독성학 그리고 의학에 어떤 영향을 미칠지에 대한 전망을 제시하고자 한다.


장 미생물과 제노바이오틱스의 상호작용

사람의 미생물상-제노바이오틱스 상호작용 대부분은 소화관 안에서 발생한다. 이 기관계(器官系)는 위치에 따라 상피세포의 생리 현상, pH, 산소 수치 그리고 영양분 함량이 차이가 나므로, 미생물에게 별개의 서식지를 제공하고 그곳에서 일어나는 대사 과정의 형태에 영향을 준다 [7, 8]. 수백여 가지의 개별 미생물 종(種)은 사람의 장에서 군체(群體)를 이룬다. Firmicutes Bacteroidetes 문(phylum, 門) 같은 절대무산소성균(obligate anaerobe)이 일반적으로 우세하지만, 군집 구성에서 상당한 가변성이 개체 사이에서 관찰된다 [9, 10].


제노바이오틱스의 미생물성 대사는 사람 숙주에서 동시에 그리고 때때로 경쟁적으로 일어나는 대사 과정의 맥락에서 이해해야만 한다. 입으로 섭취된 화합물은 소화관 상부를 거쳐 소장으로 이동해, 소화 효소에 의해 변형되어 조직으로 흡수된다 [11]. 기꺼이 흡수된 제노바이오틱스는 장상피세포 또는 그 사이를 지나는데, 간문맥(肝門脈)을 거쳐 간으로 이동하기 전에 숙주 효소에 의해 처리될 수 있다. 간의 풍부한 대사 효소 더미에 노출되고 나면, 제노바이오틱스와 그 대사산물은 체순환(體循環)을 통해 여러 조직으로 퍼지고 잠재적으로 말단기관(末端器官)에 영향을 준다. 이와 대조적으로, 정맥으로 주입된 화합물은 이러한 “1차로 거치는” 대사 과정을 피해 즉시 체순환으로 진입한다. 결국, 순환계의 화합물은 대사 과정을 더 거친 뒤 배설되거나 또는 곧바로 배설되는데, 일반적으로 담관(膽管)에서 장 내강(內腔)으로 되돌아가는 과정인 담즙 배설을 경유하거나 또는 신장을 거쳐 소변으로 배출된다. 장 내강으로 되돌아간 대사산물은 대장으로 계속 이동해 결국 대변으로 배출되거나 장간순환으로 알려진 과정을 통해 잠재적으로 소장의 숙주 세포로 재흡수될 수 있다.


따라서 제노바이오틱스는 다양한 경로를 통해 장 미생물과 조우할 수 있다. 소장에서 흡수되는 화합물과는 달리, 흡수가 잘 안 되는 제노바이오틱스는 소장에서 대장으로 계속 이동해 장 미생물에 의해 변환될 수 있다. 또한, 기꺼이 흡수된 화합물 및 (예를 들어, 정맥주사와 같은) 다른 경로를 거쳐 투입된 화합물은 담즙 배설을 통해 장 미생물에 도달할 수 있다. 장 미생물성 대사 생성물은 숙주에게 흡수되어 몸 전체로 순환되거나 또는 소화관을 에워싼 상피세포와 국지적으로 상호작용할 수 있다. 궁극적으로, 이러한 미생물성 대사산물은 대변으로 배설되거나 신장에 의해 여과되어 소변으로 제거된다. 종합적으로, 사람과 미생물에 의한 변환은 숙주와 미생물상의 구성원 모두에게 영향을 주는 복잡하게 뒤얽힌 대사 네트워크를 생성한다.


미생물성 제노바이오틱스 대사의 상호보완적 화학반응

독특하고 복잡한 사람의 장 생태계 내에서, 미생물은 섭취된 기질(基質)을 폭넓은 효소 반응을 거쳐 변환한다. 장 미생물은 주로 가수분해 및 환원반응을 이용해 제노바이오틱스를 대사 과정으로 변환하는데 [5], 이 가운데 많은 수가 장 미생물 특유의 화학반응이다. 이러한 점은 산화 및 결합 반응을 일반적으로 이용하는 숙주 효소와 극명히 대조된다. 이러한 차이점은 부분적으로 생리적 맥락 때문에 나타나지만, 또한 별개의 진화압(進化壓)을 반영한다. 덧붙여, 어떤 장 미생물 효소가 특정 제노바이오틱스를 처리하려고 진화적으로 선택되지는 않았을 테지만, 다소 느슨한 기질 특이성 때문에 발생했을 가능성이 있다. 따라서, 숙주와 미생물상의 대사 결합은 숙주 단독으로는 합성하지 못하면서도 제노바이오틱스의 체내 생물 활성과 수명을 상당히 바꿀 수 있는 대사산물을 생성한다.


(하이드롤레이즈[hydrolase], 라이에이즈[lyase], 옥시도리덕테이즈[oxidoreductase] 및 트랜스퍼레이즈[transferase] 같은) 제노바이오틱스 대사에 관련해 있으며 여기에서 강조된 많은 효소류는 유전체 시퀀싱(sequencing)이 진행된 장 미생물 사이에 널리 분포해 있다 [12-16]. 메타 유전체 분석(meta-genomic analysis) 또한 이들 효소류가 해당 환경에서 가장 일반적인 단백질군(protein family) 사이에 있음을 밝혔다 [17, 18]. 그러므로, 여러 가지 중요한 제노바이오틱스 변환은 서로 다른 다양한 계통군(系統群)에 속한 미생물에 의해 진행될 가능성이 있다. 하지만, 높은 서열 유사성을 지닌 효소가 상이한 화학반응을 촉진할 수 있으므로, 개괄적인 주석(annotation)이 기질 특이성을 예측하지 않는다는 점을 주의하는 게 중요하다. 또한, 대사 활성은 밀접하게 관련된 균주를 통틀어 불연속적으로 분포할 수 있으며 수평 유전자 이동(horizontal gene transfer)으로 획득할 수 있으므로, 계통분석 하나만으로 장 미생물성 대사 능력을 추론하는 것은 문제가 있다. 이러한 쟁점은 제노바이오틱스 대사를 이해하는 데 있어서 장 미생물 효소의 세포배양을 기반으로 한 실험 및 엄격한 생화학적 특성 규명의 가치를 두드러지게 한다.


숙주의 제노바이오틱스 대사

미생물성 제노바이오틱스 변환에 대한 어떤 논의 또한 숙주의 화학반응 능력을 고려해야만 한다. 사람의 제노바이오틱스 대사는 무극성(nonpolar) 화합물을 더 큰 고분자량의 친수성(親水性) 대사산물로 변환한다 [박스 1A]. 이러한 과정은 두 단계로 일어나는데, “1단계”는 극성(polar) 작용기(作用基)의 설치 또는 노출이며 “2단계”는 이들 작용기를 극성을 더 띠는 대사산물에 결합하는 것이다. 1단계 효소는 산화, 환원 또는 가수분해반응으로 수산화(hydroxyl)기, 이폭사이드(epoxide), 싸이올(thiol) 및 아민(amine)을 생성한다. (범주가) 가장 큰 1단계 효소류는 사이토크롬 P-450(cytochrome P-450)이지만, 카르복실에스터레이즈(carboxylesterase) 및 플라빈 모노옥시지네이즈(flavin monooxygenases; 또는 FMO) 또한 제노바이오틱스 처리 과정에 중요하다 [11]. 트랜스퍼레이즈 효소는 2단계 대사에서 두드러지는데, 글루큐러닉(glucuronyl)기, 메틸(methyl)기, 아세틸(acetyl)기, 설퍼닐(sulfonyl)기 및 글루터씨어닐(glutathionyl)기를 제노바이오틱스 또는 1단계 대사산물에 덧붙인다 [19]. 제노바이오틱스 대사 유전자의 다형성(polymorphism, 多形性)은 각 개체가 식이 및 약물 개입 모두에 반응하는 방식에 영향을 준다.



박스 1 | 장 미생물과 숙주에 의한 제노바이오틱스 대사의 화학반응. (A) 숙주 제노바이오틱스 대사의 화학반응 논리. 미생물성 제노바이오틱스 대사에서 흔히 이용하는 화학반응 전략에는 (B) 가수분해성 변환, (C) 라이에이즈 반응, (D) 환원성 변환, (E) 작용기 전달 반응, 그리고 (F) 래디컬(radical)이 관여하는 변환이 포함된다. Enz, enzyme; PLP, pyridoxal 5-phosphate; NAD(P)H, NADH or NADPH; FAD, flavin adenine dinucleotide; FMN, flavin mononucleotide; Me, methyl; CoA, coenzyme A; SAM, S-adenosylmethionine.



가수분해반응

숙주와 장 미생물상 모두 가수분해성 화학반응을 이용해 대형 섭취 화합물을 분해해서, 뒤 이은 대사 과정으로 변환될 수 있는 좀더 작은 생성물을 만든다. (가수분해효소[加水分解酵素]로 불리는) 하이드롤레이즈 효소는 물 분자를 기질에 넣는 과정을 촉진함으로써 결합절단(bond cleavage, 結合切斷)을 진행한다 [박스 1B]. 소화관에서 가장 풍부하고 중요한 하이드롤레이즈로는 프로티에이즈(protease), 글라이코시데이즈(glycosidase), 그리고 설퍼테이즈(sulfatase)가 있으며, 숙주와 비교했을 때 미생물상이 더 광범위한 효소 활성을 화학반응에 기여한다. 프로티에이즈는 폴리펩타이드 사슬(polypeptide chain)에서 아미노산을 연결하는 펩타이드 결합(peptide bond)을 자른다. 소장에는 췌장 특이적 세린 프로티에이즈(pancreatic serine protease)가 우세하지만, 결장(結腸)에는 상이한 기질 특이성 및 잠재적으로 상이한 임상 결과를 지닌 [21] 미생물성 시스틴 프로티에이즈(microbial cysteine protease) 및 메탈로프로티에이즈(microbial metalloprotease)가 많다 [20]. 글라이코시데이즈는 두 개의 카르복시산(carboxylic acid) 잔기(residue)와 물 분자를 사용해 글라이코사이드 결합(glycosidic bond)을 가수분해해 당을 방출한다 [22]. 이들 효소는 매우 다양한 당 결합체와 올리고당을 처리하며, 장 미생물을 통틀어 널리 분포한다 [15, 23]. 마찬가지로, 널리 분포하는 설퍼테이즈는 숙주의 2단계 대사로 생성되는 설페이트 에스터(sulfate ester)를 흔치 않은 아미노산인 포밀글라이신(formylglycine)을 이용해 가수분해한다 [24]. 이 잔기의 수화 형태(hydrate form)는 설페이트 에스터 기질과 에스테르 교환반응(transesterification)을 겪고, 나중에 분해되어 설페이트를 방출하면서 앨더하이드(aldehyde)로 재형성되는 4면 중간체를 생성한다고 생각된다 [25].


가수분해 반응은 제노바이오틱스와 그 대사산물의 물리적 성질 및 활성 모두를 바꾼다. 예를 들어, 비(非)스테로이드성 소염제(消炎劑)와 암 치료제 이리노테칸(irinotecan)의 글루큐러나이드(glucuronide) 결합체에서 나타나듯이, 장 내강에서 글루큐러나이드를 제거하면 숙주 세포에 의한 재흡수를 가능케 하는 (이들 화합물의) 극성(極性)이 대체적으로 감소하여, 체내 분자 수명이 늘어난다 [26, 27]. 마찬가지로, 아미그달린(amygdalin) 및 인공 감미료 사이클러메이트(cyclamate) 같은 식물 유래 배당체(glycoside, 配糖體)에서 관찰되는 것처럼, 가수분해반응은 제노바이오틱스의 생물 활성 및 독성을 바꿀 수 있다 [28, 29]. 게다가, 가수분해반응은 때때로 소화가 안 되는 다당류에서 방출된 당의 발효(醱酵) 같은 향후 변환의 전제 조건이 되기도 하며 [30], (당, 아미노산 및 설페이트 같은) 가수분해반응의 산물은 때때로 장내 미생물 성장과 생존을 뒷받침하기도 한다.


라이에이즈

라이에이즈 효소는 산화나 물 분자의 추가 없이 C-C 결합 (탄소와 탄소 사이의 결합) 또는 C-X 결합을 끊는다 (X는 O [산소], N [질소], S [황], P [인] 또는 할로겐화물[halide]이다). 미생물성 다당류 라이에이즈(polysaccharide lyase; 이하 PL)는 카르복시산에 대해 상대적으로 β-좌(座)에 위치한 글라이코사이드 결합을 가진 (예를 들어, 알져네이트[alginate], 펙틴[pectin], 컨드로이틴[chondroitin] 그리고 헤퍼런[heparan] 같은) 다당류를 변형한다 [박스 1C]. 카르복실레이트(carboxylate)가 있으면 α 양성자 제거와 곧 이어진 β-제거(β-elimination)로 α,β-불포화당과 헤미아세탈(hemiacetal)이 생성될 수 있다 [12]. 엘 카오타리(El Kaoutari)와 그의 동료들은 한 명의 사람에 존재하는 장 미생물군 유전체(microbiome)가 5,000여개 이상의 PL을 인코드(encode) 한다는 사실을 발견했는데, 이것은 미생물 성장을 뒷받침할 수 있는 변환이 엄청나게 다양함을 뜻한다 [15].


미생물성 C-S β-라이에이즈는 식이성 화합물과 제노바이오틱스의 시스틴-S-결합체(cysteine-S-conjugate) 모두에서 발견되며 간 효소에 의해 형성되는 C-S 결합을 자른다 [박스 1C]. 이들 효소는 피러댁설 5-포스페이트(pyridoxal 5-phosphate; 이하 PLP)와 시스틴에서 유래한 치환기(置換基)의 α-아미노기 사이에 앨더민(aldimine) 결합을 생성해, 인접한 양성자를 산성화 한다. β-제거로 싸이올기가 있는 대사산물과 아미노아크릴레이트(aminoacrylate)가 방출되는데, 후자는 곧바로 분해되어 암모니아와 파이루베이트(pyruvate)를 형성한다 [31]. 미생물은 나중에 이들 씨올을 대사 과정으로 더욱 변화시켜, 체내 물리적 성질과 위치를 바꾼다. 예를 들어, 장 박테리아성 C-S β-라이에이즈는 다(多)염화(polychlorinated) 바이페닐(biphenyl)의 시스틴-S-결합체를 분해해 숙주의 친유성(親油性) 조직에서 메틸화 되어 축적되는 싸이올 대사산물을 생성한다 [32]. 미생물상에 대한 C-S 라이에이즈 화학반응의 중요성은 아직 잘 밝혀지지 않았다. 이러한 활성은 “일상적인” 기능에 관여하는 잡다한 PLP 의존적 효소에서 유래할 수 있지만 [31], C-S β-라이에이즈가 생성하는 암모니아는 유일한 질소 원천의 역할을 할 수 있는데 [33], 이것은 (이 반응이) 영양분 획득에서 잠재적인 역할을 하고 있음을 가리킨다.


환원적 변환

장 미생물은 알켄(alkene)과 α,β-불포화 카르복시산의 유도체(誘導體), 나이트로(nitro)기, N-악사이드(N-oxide)기, 에이조(azo)기 및 설팍사이드(sulfoxide)기를 포함한 다양한 작용기를 환원할 수 있다 [박스 1D]. 리덕테이즈(reductase) 효소는 (예를 들어, NAP(P)H [즉, NADH 또는 NADPH], 플라빈, Fe-S 클러스터[cluster], 힘(heme) 또는 사이러힘[siroheme], 몰리브덴[Mo] 보조인자 같은 금속보조인자[metallocofactor]처럼) 다양한 보조인자를 이용해 전자 또는 (H+나 2e- 같은) 수소화물(hydride) 등가체를 기질에 전달하는 과정에 관여한다 [34–36]. 장 미생물성 리덕테이즈의 생화학적·구조적 규명을 통해 폭넓은 기질 특이성 범주를 보이며 다양한 작용기를 변환할 수 있는 개별 효소가 밝혀졌지만, 결과적으로 이들 효소의 내생(內生, endogenous) 기질과 생체 내 중요성은 종종 불분명하다.


환원은 일반적으로 화합물의 극성을 줄여서 전하, 혼성화(hybridization) 그리고 전자친화도를 바꿀 수 있으며 체내 대사 산물의 수명과 활성에 영향을 줄 수 있다 [37–39]. 특히, 이용 가능한 산소가 거의 없는 장에서 말단 전자 수용체 역할을 함으로써, 제노바이오틱스로의 전자 전달로 장에서 무기호흡(無氣呼吸)이 일어날 수 있다. 비록 리덕테이즈 효소가 사람에서도 발견되지만, 환원성 변환은 오로지 미생물에서 많이 발견되며 [6, 37, 40] 알려진 효소 또는 미생물체와도 아직 연결되지 않다.


작용기 전달 반응

트랜스퍼레이즈 효소는 친핵성(親核性) 치환반응을 거쳐 두 기질 사이에서 작용기를 이동시킨다. 장 미생물상은 메틸기와 아설(acyl)기를 제노바이오틱스 발판(scaffold)에 전달하거나 또는 이들로부터 전달받는다 [박스 1E]. 첨가반응은 아세틸 조효소 A(acetyl coenzyme A), ATP(adenosine triphosphate) 및 SAM(S-adenosylmethionine)과 같은 화학적으로 활성화된 보조 기질을 필요로 한다. 아설기를 없애는 효소가 일반적으로 가수분해에 의존하는 반면, 탈메틸화 효소는 친핵성 촉매작용이 가능한 (예를 들어, 코발라민[cobalamin]과 테트라하이드로폴레이트[tetrahydrofolate] 같은) 보조인자를 사용한다 [41, 42].


이들 작용기의 설치와 제거는 다양한 방식으로 제노바이오틱스의 수명과 생물 활성에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 아세틸화(acetylation)는 극성을 줄이고 미생물 세포로부터 배설을 촉진함으로써 해독작용 메커니즘 역할을 할 수 있다. 잘 알려진 사례로 미생물성 N-아세틸트랜스퍼레이즈(N-acetyltransferase)가 소염제 화합물 5-아미노살리실산(5-aminosalicylic acid; 이하 5-ASA)을 N-아세틸화(N-acetylation)하는 것을 들 수 있는데 [43], 이 과정 때문에 약물의 비활성 대사산물이 생성된다. 숙주의 제노바이오틱스 탈메틸화(demethyation)는 뒤 이은 화학적 결합과 체외 배설을 위해 극성 작용기를 방출하지만 [44], 탈메틸화는 미생물 성장을 위한 탄소를 공급할 수 있다 [41].


래디컬 화학반응

래디컬 효소는 홀전자(unpaired electron)를 가진 고에너지 중간체를 생성한다. 그러한 과정은 때때로 산소에 민감하고 에너지를 필요로 하지만, 미생물이 (C–C 결합 및 C–X 결합과 같은 [X는 질소, 산소 및 할로겐화물을 뜻한다]) 화학 결합의 절단 및 형성과 골격 자리 옮김 반응(skeletal rearrangement) 같은 다른 형태의 촉매작용으로는 접근할 수 없는 화학적으로 도전적인 반응을 가능하게 한다 [45]. 혐기성 대사 과정에서 사용되는 많은 래디컬 효소는 공통적인 화학반응 논리를 공유한다. 효소 또는 보조인자를 기반으로 하는 래디컬 종(種)을 사용함으로써, 이들 효소는 단일 전자 전달 또는 균일분해성 결합 절단(homolytic bond cleavage)을 통해 기질 기반 래디컬 중간체를 일반적으로 생성한다 [박스 1F]. 이러한 초기 기질 기반 래디컬은 나중에 생성물 기반 래디컬로 전환된다. 최종 생성물의 형성은 때때로 초기의 효소 또는 보조인자 기반 래디컬을 재생성해 촉매반응 회로를 마무리한다.


핵심 장 미생물성 래디컬 효소류에는 래디컬 SAM 효소, 코발라민 (B12)-의존적 효소, 그리고 글라이설 래디컬 효소(glycyl radical enzyme; 이하 GRE)가 포함된다. 이들 효소는 때때로 혐기성 미생물의 일차 대사에 관여하며 제노바이오틱스의 체내 운명에 직간접적인 영향을 준다. 장 미생물성 GRE으로 촉진되는 화학반응에는 콜린 트라이메틸아민-라이에이즈(choline trimethylamine-lyase; 이하 CutC)가 트라이메틸아민(trimethylamine, TMA)을 생성하는 반응 [46] 그리고 p-하이드록시페닐아세테이트 디카르복실레이즈(p-hydroxyphenylacetate decarboxylase)가 타이로신(tyrosine) 유래 대사산물인 p-하이드록시페닐아세테이트를 탈카르복실화(decarboxylation)하는 반응이 있다 [47]. 후자의 화학반응은 숙주 효소에 의한 O-황산화(O-sulfation)와 해독작용을 놓고 제노바이오틱스와 경쟁하는 분자인 p-크리솔(p-cresol)을 생성한다 [48].


밝혀지지 않은 제노바이오틱스 대사

장 미생물성 제노바이오틱스 변환 대다수는 특정 효소 및 생명체와 관련 지을 수 없다. 특정 화학반응은 타당한 확신을 가지고 앞에서 강조된 효소류 가운데 하나와 관련 지을 수 있지만, 아직 밝혀지지 않은 다른 대사 활성은 알려진 생화학 반응으로는 기꺼이 설명할 수 없다. 흥미롭지만 사람 건강과의 관련성이 잘 밝혀지지 않은 변환에 초점을 맞추면서, 장 미생물성 제노바이오틱스 대사에 관해 우리가 알고 있는 지식에서 드러나는 두드러진 간극(間隙)을 아래에서 논할 것이다. 비록 포괄적이진 않더라도, 이러한 개요는 장 미생물성 효소의 발견 및 규명에 대한 특히 주목할 만한 기회를 강조할 것이다.


식이성 화합물 대사

장 미생물은 매우 다양한 식이성 화합물을 처리해 영양분과 에너지를 추출한다 [49]. 이러한 변형의 형태와 정도는 개체마다 상당히 다른데, 아마도 장 미생물성 효소의 존재 유무 및 양적 차이 때문에 나타나리라 생각되며, 그 결과로 생성된 대사산물의 생물 활성은 이롭거나 급성 독성을 유발할 수 있는 것까지 폭넓다. 많은 관심이 식물에서 유래한 복합 다당류의 미생물성 대사에 초점이 맞춰졌기 때문에 [4, 50, 51], 우리는 식이성 비(非)탄수화물 화합물의 변환에 집중하기로 결정했다.


식이성 단백질

식이성 단백질은 사람에게 필수 아미노산을 공급하기 때문에 필수적이지만, 단백질의 출처와 양은 음식에 따라 매우 다를 수 있다. 장 내강은 숙주와 미생물의 단백질 분해효소로 가득한데, 차별적인 미생물성 단백질 분해 활성이 사람의 질병에 직접적으로 기여할 수 있다는 연구가 점점 증가하고 있다. 예를 들어, 장 미생물상은 밀가루 음식에서 발견되는 식이성 글루텐(gluten)에 대한 염증반응이 특징이며 흔한 자가면역질환인 복강질환(celiac disease, 腹腔疾患; 이하 CD)과 관련되어 있다. 프롤린(proline)이 풍부한 이 단백질은 숙주 프로티에이즈에 의한 완전 소화를 회피하는데, 그 결과로 고분자량의 면역성 펩타이드가 생성된다. 장 미생물상은 글루텐 단백질 가수분해를 바꿈으로써 CD에 영향을 줄 수 있다. 건강한 사람과 CD 환자의 대변 현탁액(懸濁液)은 글루텐 단백질과 면역성 펩타이드를 다른 방식으로 처리한다 [52]. 예를 들어, CD 환자에 있는 기회감염병원체인 Pseudomonas aeruginosa가 생성한 글루텐 유래 펩타이드는 생쥐의 장을 가로질러 이동하기 쉬우므로, 건강한 사람에서 서식하는 Lactobacillus spp.가 생성하는 펩타이드와 비교했을 때 강화된 글루텐 특이적 면역반응을 일으킨다 [53]. 장 미생물성 글루텐 처리 과정에 관여하는 특정 단백질 분해효소를 찾는 일은 CD를 더 잘 이해할 수 있게 할 뿐만 아니라, 효소 및 생균 치료 같은 치료 시술에 대한 정보를 알 수 있게 할 것이다.


또한, 장 미생물은 식이성 단백질에서 얻은 L-페닐알라닌(L-phenylalanine), L-타이로신(L-tyrosine) 그리고 L-트립토판(L-tryptophan) 같은 아미노산을 대사 반응을 통해 다양한 생물 활성 생성물로 변환할 수 있다 [54]. 예를 들어, 장 박테리아는 L-트립토판을 대사 과정으로 처리해 항산화제인 인돌-3-프로피온산(indole-3-propionic acid), 신경 전달 물질인 트립타민(tryptamine)과 인돌(indole) 같은 많은 종류의 생성물로 변환할 수 있는데, 이 가운데 인돌은 간 효소에 의한 수산화(hydroxylation)와 황산화를 거쳐 요독증(尿毒症) 독소인 인독실 설페이트(indoxyl sulfate)으로 변환된다 [55–57].


식이성 지방

지방 및 지방 유래 화합물의 다양한 장 미생물성 대사는 다양한 사람의 질병과 관련되어 있다 [58, 59]. 한 가지 잘 알려진 예로 심장질환 발병 위험 증가와 관련된 서양 음식의 주성분인 식이성 콜레스테롤을 들 수 있다 [60]. 섭취된 콜레스테롤은 소장에서 흡수되어 곧바로 담즙 배설과 장간 순환을 겪지만, 장 미생물성 콜레스테롤의 환원반응은 재흡수가 불가능해 배설되는 코프로스타놀(coprostanol)을 생성한다. 따라서, 이러한 변환은 순환계에서 콜레스테롤을 효과적으로 제거한다. 코프로스타놀은 사람 대변의 스테로이드 중 최대 50%까지 차지하며 [61], 콜레스테롤 환원성이 높거나 낮은 환자에서 유래한 미생물이 정착한 무균 생쥐는 서로 다른 양의 코프로스타놀을 생성한다 [62]. 또한, 동물 실험에 따르면 콜레스테롤 환원성 박테리아는 혈장 콜레스테롤 수치를 줄일 수 있다고 한다 [61]. 콜레스테롤 환원성 장 박테리아인 Eubacterium coprostanoligenes를 대상으로 한 연구에 따르면 코프로스타놀 합성은 5-콜레스틴-3-원(5-cholesten-3-one)으로의 산화 반응에 관여하며, 이 반응에 연이어 4-콜레스틴-3-원(4-cholesten-3-one)으로의 알켄(alkene) 이성질화(異性質化) 반응, 결합체 환원, 그리고 케톤(ketone) 환원 반응이 순차적으로 관여할 수 있다 [63]. 콜레스테롤 재흡수 억제가 콜레스테롤 수치를 낮추는 데 있어서 임상적으로 가치 있는 전략임을 감안한다면, 이러한 변환에 관련된 효소 확인 및 환자 내 해당 효소량 규명은 특히 흥미로울 수 있다 [64].


식이성 식물 화학물질

장 미생물성 효소 확인과 특성 규명은 건강상의 이익과 관련된 식이성 화합물을 더 잘 이해하는 데 도움이 될 수 있다. 예를 들어, 콩의 아이소플레이본(isoflavone), 아마씨와 참깨씨의 리그낸(lignan), 차(茶)에서 발견되는 카테킨(catechin)과 갈레이트 에스터(gallate ester; 몰식자산염[沒食子酸鹽] 또는 갈산염), 그리고 땅콩과 산딸기류의 엘라그산(ellagic acid)처럼 [65–69] 식물성 식품에 포함되어 있으며 흡수가 잘 안 되는 폴리페놀(polyphenol) 화합물의 대사 처리 과정에 수많은 연구가 미생물상을 적용했다 [65]. 이들 분자는 (벤젠 고리와 같은 화학 결합을 자르는) 고리 절단(ring cleavage), 탈메틸화 및 탈수산화화 같은 다양한 변환 반응을 통해 처리되어, 더 큰 구강 생물학적 이용 가능성, 증대된 생물 활성 및 낮은 질병 발병 위험과 상관관계에 있는 대사산물을 일반적으로 생성한다 [67, 68]. 폴리페놀 대사는 개체마다 상당한 차이가 있으므로 [67], 이들 미생물성 산물이 숙주의 생명 활동에 직접 영향을 줄 수 있는지 또는 질병 감수성에 대한 생체 표지가 될 수 있는지를 밝힐 향후 연구가 필요하다. 또한, 화학적 관점에서 폴리페놀 대사 과정 연구는 장 미생물성 효소에 대한 우리 이해의 근본적인 간극을 해결할 것이다.


인공 감미료

미생물군 유전체는 (인공 감미료, 유화제[乳化劑], 그리고 방부제 같은) 식품 제조 과정 중에 첨가되는 음식의 구성요소와 상호작용한다예를 들어, 사람은 인공 감미료를 대사 반응으로 처리하지 못 하지만, 이들 화합물이 미생물성 변환으로 처리될 수 있음이 많은 연구를 통해 확인됐다. 장 미생물은 인공 감미료인 사이클러메이트를 설퍼메이트 결합(sulfamate linkage)의 가수분해성 절단을 통해 사이클로헥실아민(cyclohexylamine)으로 전환한다. 사이클로헥실아민이 발암성 물질이라고 제시한 연구가 발표된 후에 사이클러메이트는 미국에서 금지되었지만, 이러한 발견이 타당한지 그리고 이 인공 감미료를 계속 사용해도 되는 지는 여전히 논쟁 중이다 [70]. 사이클러메이트 가수분해 효소가 기니 피그 관련 품종에서 부분적으로 정제된 적이 있지만, 이러한 활성을 지닌 사람의 장 미생물성 하이드롤레이즈는 아직 밝혀진 적이 없다 [29]. 또한, 장 미생물은 알려진 효소를 이용해 인공 감미료인 스테비오사이드(stevioside)와 자일리톨(xylitol)을 대사 반응을 통해 처리할 수 있다 [71, 72]. 자일리톨과 사이클로헥사메이트(cyclohexamate)에 오래 노출된 장 미생물이 이들 물질을 변환할 수 있는 능력을 획득한다는 점은 식이 요소의 장기간 섭취로 특정 미생물성 대사 기능이 선택될 수 있음을 뜻한다 [73]. 가공된 음식물 요소를 대사 반응으로 처리하는 데 있어서 미생물상의 역할을 이해하는 것은 식품 안정성 및 식품 첨가제가 사람 건강에 미치는 장기적인 영향를 평가하는 데 중요할 수 있다.


헤테로사이클릭 아민

마지막으로, 장 미생물성 대사 활성을 이해하는 것은 조리 과정과 식품 보존의 생물학적 중요성에 대한 새로운 통찰을 제시할 수 있다. 육류와 어류가 불에 타는 동안 생성되며 흡수가 잘 안 되는 분자인 헤테로사이클릭 아민(heterocyclic amine)의 돌연변이 유발성은 장 미생물성 대사로 바뀔 수 있다. 예를 들어, 장 미생물은 2-아미노-3-메틸이미다조[4,5-f]퀴놀린을 (2-amino-3-methylimidazo[4,5-f]quinolone; 이하 IQ) 잠재적 돌연변이원인 7-하이드록시 IQ로 (7-hydroxy IQ) 바꾸며 [74], 체내 IQ 수명을 연장하는 IQ-글루큐러나이드 결합체를 가수분해할 수 있다 [75]. β–글루키어라너데이즈(β-glucuronidase)를 인코드 하는 Escherichia coli 품종(uidA)과 단일 연관된 무균 집쥐는 동종(同種)의 uidA 돌연변이 품종이 서식하는 집쥐와 비교했을 때 비(非)결합 IQ 수치가 더 높았고 결장의 DNA 손상이 증가했다 [75]. 이러한 결과는 불에 탄 고기와 암 사이의 알려진 (생물학적) 관련성에 장 미생물상이 연루되었음을 보여주는 것 같다 [76].


산업용 화학물질과 오염물질의 대사

오염물질과 산업용 화학물질의 대사 과정에서 장 미생물상의 역할에 대한 이해가 최근 이루어졌을지라도, 이 과정에 관여하는 특정 변환, (미생물) 품종 및 효소에 대한 우리의 이해는 우리 주변 미생물에 대한 이해보다 훨씬 뒤지고 있다. 하지만, 미생물 활성이 숙주의 유해물질 노출을 늘릴 뿐만 아니라 이러한 화합물의 독성과 생물학적 이용 가능성을 바꿀 수 있음은 분명하다. 따라서 이러한 화합물의 안정성을 평가할 때, 장 미생물성 대사의 결과를 고려하는 것은 중요하다. 여기에서, 우리는 질병 발병 위험과 관련이 있고 장 미생물성 대사가 독성에 영향을 미친다는 증거가 있는 화학물질 몇 가지를 논의하고자 한다.


산업 제조에서 사용되는 화학물질

장 미생물은 에이조 화합물을 환원적으로 대사 반응을 통해 처리하는데, 이 가운데 일부는 산업적으로 처음 합성된 중요한 화학물질이다 [40]. 섬유 염료, 식품 착색 및 약품으로 사용된 지 150년 이상이 흘렀음에도 불구하고, 이러한 분자를 처리하는 생명체와 효소의 대한 이해는 불완전하다. 에이조 결합의 환원성 분해로 애널런(aniline) 생성물이 만들어지며, 이러한 반응은 많은 진핵생물(眞核生物)과 박테리아에서 발견되는 플라빈 또는 NAD(P)H 의존적 효소를 통해 수행될 수 있다 [13]. 이러한 활성이 관찰된 적이 있는 여러 장 박테리아 품종에서 에이조리덕테이즈(azoreductase)는 아직까지 광범위하게 규명된 적이 없고, (사람의 장에서 얻은 미생물의) 분리주(isolate, 細胞株)는 서로 다른 염료에 대한 환원력(還元力) 측면에서 매우 다양할 수 있다 [77]. 에이조 환원의 생물학적 결과는 기질에 따라 다양하다. 예를 들어, 에이조 식용 색소의 미생물성 변환은 비(非)독성으로 간주되는 대사산물을 만들어내지만 [34, 78], 섬유 염료에 장시간 노출된 노동자의 방광암 발병 위험이 증가했다 [79]. 에이조 섬유 염료를 무균이 아닌 일반 생쥐에게 먹이면 돌연변이성 비스-애널런 벤저딘(bis-aniline benzidine)이 소변에 축적되는데, 이것은 미생물성 대사가 발암물질 노출 증가에 관여함을 뜻한다 [80]. 따라서, 에이조 화합물의 독성 효과는 개별 염료의 (화학적) 골격과 특정 대사 과정을 처리할 수 있는 미생물체의 존재 모두에게 달려 있을 수 있다.


장 미생물은 또한 다양한 플라스틱 생산에 사용되는 산업용 화학물질인 s-트라이어진(s-triazine) 화합물 멜라민(melamine)을 대사 반응으로 처리한다. 중국에서 유아용 조제분유에 첨가된 멜라민이 300,000여명의 아이에게 신장 결석을 일으켰고 적어도 6명을 죽음으로 이끌었다 [81]. 생쥐에서 수행된 후속 연구에 따르면 장 미생물이 멜라민을 탈(脫)아미노화해 암모니아와 시아누르산(cyanuric acid)을 생성했는데 [82], 후자는 몸 안에서 멜라민과 불용성 복합체를 형성해 신장 독성을 일으킨다 [83]. Klebsiella 종(種)이 쥐에서 시아누르산 생성과 관련이 있으며 생체 바깥에서 이러한 대사산물을 생성하지만 [82], 장 미생물상 또는 여기에 속한 미생물체가 사람에 대한 멜라민 독성에 기여하는지 여전히 불확실한 채로 남아 있다. 주변 박테리아가 비슷한 가수분해성 화학반응을 이용해 제초제인 아트러진(atrazine) 같은 산업적으로 중요한 다른 종류의 s-트라이어진을 대사 반응으로 처리하기 때문에, 이 종류에 속하는 또다른 화합물이 장 미생물상에 의해 변환될 수 있다는 가능성이 이 연구를 통해 또한 제기될 수 있다.


중금속

유기 오염물질과 더불어, 사람의 장 미생물은 창연(bismuth, 蒼鉛; 또는 비스무트), 비소 및 수은 같은 다양한 중금속의 구조를 변형시키고 독성을 바꾼다. 살아 있는 생명체에 섭취된 수은은 생체 내에 축적해 사람의 건강에 위협이 되는데, 장 미생물상 대사는 체내 수은의 독성 및 수명에 영향을 줄 수 있다. 집쥐의 대변 표본은 무기 메틸수은(CH3Hg+)을 환원해 독성이 덜한 무기물 수은으로 바꿔 숙주의 수은 배설을 촉진한다 [84]. 집쥐와 생쥐에서 장 미생물상을 고갈시키면 메틸수은이 축적하게 되어 신경학적 증상이 나타날 수 있다 [85]. 이러한 방어 활성에 관여하는 효소에는 탈메틸화 유기수은 라이에이즈(MerB)와 수은 리덕테이즈(MerB)의 동족체(homolog, 同族體)가 포함될 수 있는데, 이러한 효소는 사람의 분리주에서도 확인된 적이 있다 [86]. 하지만, 최근 임상 연구에 따르면 mer 유전자의 양은 대변의 메틸수은 수치와 상관관계를 보이지 않는데, 이것은 (이 과정에 관여하는) 다른 효소가 있거나 (mer 유전자가) 간접적인 영향을 미칠 가능성이 있음을 뜻한다 [87]. 특히, 16가지의 금속 (또는 준금속[準金屬]) 혼합물을 체외 소화관 시뮬레이터에서 얻은 현탁액(懸濁液)과 섞어 배양하면 많은 금속 종류가 휘발되고, 생명 활동 체계에서는 이전에 관찰된 적이 없는 비소/황 화합물이 생성된다 [88]. 이러한 연구는 장 미생물상과 중금속 사이의 상호작용 및 그 결과로 발생하는 독성 영향에 대한 우리의 지식에 큰 간극이 있음을 가리킨다.


약품 대사

항생제를 제외하고, 사람의 장 미생물상은 수많은 증상과 숙주 표적을 대상으로 하는 50여가지 이상의 약품을 약리학적 성질이 변한 대사산물로 변환한다고 알려졌다 [5, 89]. 몇몇 사례에서, 약품이 시장에 나오기 전까지는 이들 미생물성 대사 활성의 기형 유발 효과 [90], 독성 효과 [26, 27] 그리고 심지어 치사 효과 조차도 [91] 인식되지 않았다. 계속 진행된 연구에서 약물과 장 미생물 사이의 복잡한 상호작용을 밝히는 데 주력해왔지만 [92, 93], 여기에서는 직접적인 미생물성 변형 사례에 초점을 맞추고자 한다.


소염제와 위장약

소화관을 표적으로 하는 다양한 약물은 직접적인 화학적 변형이든 또는 미생명체가 주어진 환경에서 숙주 세포와 갖는 많은 상호작용을 통한 간접적 방식이든 간에 장 미생물의 영향을 받는다. 특히, 이러한 약품 가운데 많은 수가 미생물성 대사에 따라 비활성 전구체가 (또는 전구약물이) 약리학적 활성 화합물로 바뀐다. 잘 알려진 사례로 염증성 장질환(inflammatory bowel disease; 이하 IBD) 치료제인 설퍼살러진(sulfasalazine) 같은 에이조 결합을 가진 소염제를 들 수 있다 [38]. 장 미생물은 설퍼살러진을 환원해 설퍼피러딘(sulfapyridine)과 활성 소염제인 5-ASA로 바꾸며, 다양한 장 박테리아가 5-ASA를 대사 반응으로 처리해 소염 활성이 없는 대사산물인 N-아세틸 5-ASA로 바꾼다. 아세틸화 속도에서 상당한 차이가 사람의 대변 표본에서 관찰된 적이 있다 [94]. 에이조 환원에서 나타나는 차이와 함께, 이러한 관찰은 환자에게 나타나는 설퍼살러진의 다양한 치료 효능을 잠재적으로 설명할 수 있을 것이다. N-아세틸 ASA는 Clostridium difficile 같은 혐기성 생물의 성장을 저해하는데 [43], 이것은 이러한 활성이 장 미생물 유전체 구성에 영향을 미칠 수 있음을 뜻한다. IBD 발병에 장 미생물상이 관여한다는 사실에 대한 우리의 이해가 증대했음을 고려할 때 이러한 관찰은 특히 주목할 만하다. 전구약물 활성에 관여하는 장 미생물성 활성의 다른 예로 소염제 화합물인 설린닥(sulindac)에서 발견되는 설팍사이드의 환원과 [95] 지사제(止瀉劑)인 로페러마이드(loperamide)의 N-악사이드 환원을 들 수 있다 [39]. 이러한 활성에 관여하는 특정 미생물체와 효소 및 환자에게 이러한 것들이 존재하는지를 더 잘 이해하는 일은 약물 선택과 용량을 선택하는 데 도움이 될 수 있다.


항암 화학 요법

화학 요법에 대한 환자의 반응은 부작용의 고통과 효능 측면에서 엄청난 개인차가 존재할 수 있는데, 장 미생물상의 차이가 이러한 현상에 기여할 수 있다는 연구 결과가 최근 나오고 있다. 숙주의 면역계를 조절하는 것과 더불어, 장 미생물은 암 치료제와 그 대사산물의 구조를 직접적으로 바꿔 숙주 세포와의 상호작용에 영향을 줄 수 있다. 최근에 연구에 따르면 흔히 사용되는 화학치료제의 화학구조를 변형할 수 있는 높은 잠재력이 미생물에 있는 것으로 나타난다 [96]. E. coli 또는 Listeria welshimeri와의 공동 배양(co-incubation)으로 30가지 항암제 절반 정도에서 암세포주에 대한 효능이 늘거나 줄었다. E. coli와 (젬서태빈[gemcitabine], 플루다러빈[fludarabine] 및 CB1954 같은) 이러한 약물 일부를 이용한 분석은 박테리아에 의한 직접적인 화학 변환이 있다는 증거를 밝혔다. 마지막으로, E. coli의 존재하면 관찰된 대사 활성과 일치하는 방식으로 생체 화학요법이 효능을 변했다. 이러한 예비 관찰은 장 또는 종양 관련 미생물에 의한 약물의 구조적 변환이 암 치료에서 상호개별적 차이에 기여할 수 있는 것 같지만, 더 큰 범주의 미생물에 대한 조사와 약물의 대사산물에 대한 자세한 규명이 이러한 발견을 확장하는 데 필요하다.


중추신경계 약물

국지적으로 작용하는 약물에 영향을 주는 것과 더불어, 장 미생물성 신진대사는 개별 기관계(器官系)를 표적으로 하는 치료제 효능에도 영향을 줄 수 있다. 유명한 사례가 CNS 약물 가운데서 많이 발견될 수 있다. 예를 들어, 경구 레버도우파(levodopa; 이하 L-도파[dopa])는 도파민 작용성 신경사멸(dopaminergic-neuronal death)이 특징인 파킨슨씨 병을 치료하는 데 사용한다. L-도파는 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier)을 통과해 숙주 효소에 의해 탈카르복실화 되어 도파민 수치를 회복시킨다 [97]. 하지만 숙주와 미생물성 효소 모두에 의한 장내의 광범위한 대사는 뇌에 도달하는 약물 농도에 영향을 준다. 미생물성 탈카르복실화와 [98] p-탈수산화는 L-도파를 m-타이러민(m-tyramine)으로 전환해 다음 반응에서 m-하이드록시페닐아세트산(m-hydroxyphenylacetic acid)으로 산화시킬 수 있다 [99]. 이러한 활성의 차이는 L-도파에 반응하는 환자에서 관찰되는 상당한 차이에 기여할 수 있다 [100]. 비록 식품 관련 품종인 Lactobacillus brevis의 타이로신 디카르복실레이즈가 생체 밖에서 L-도파를 받아들일지라도 [101], L-도파에 관여하는 사람 장 미생물 및 효소에 대해서는 알려진 바가 없다. 장 미생물상과 다양한 신경질환 사이의 관련성을 밝히는 연구가 계속 진행되면서 [102], CNS 표적 약물과 미생물 사이의 상호작용을 추가적으로 확인하고 규명하는 일이 점점 중요해질 것이다.


약초 보충제와 전통의학

식이성 식물 화학물질과 비슷하게, 장 미생물은 흡수가 잘 안 되는 약초 및 전통 치료약의 구성물을 변환해 잠재적인 건강상의 이익 또는 해로운 부작용도 일으킬 수 있다. 전통 의학의 다양한 효능에 대한 많은 사례가 있는데, 이것은 이러한 치료의 장 미생물성 대사 차이뿐만 아니라 활성 성분의 복합성 때문에 기인할 수 있다. 예를 들어, 아미그달린은 아몬드와 고두병(苦痘病)에서 발견되며 1960년대에 대체 암 치료제로 사용되었던 맨델로나이트럴 글라이코사이드(mandelonitrile glycoside)의 일종이지만 [103], 임상 시험에서는 암 생존이나 증상에 아무런 효과가 없었다 [104]. 사실, 뒤 이은 동물 실험에서 장 미생물이 아미그달린의 글라이코사이드 결합을 가수분해해 맨델로나이트럴을 방출한 다음, 이 물질이 분해되어 벤잘데하이드(benzaldehyde)와 독성을 띤 사이어나이드(cyanide)가 만들어지는 것으로 나타났다 [28, 105]. 또한, 장 미생물은 장 흡수를 허용하는 방식으로 식물에서 유래한 벤조아이소퀴놀린 알칼로이드(benzoisoquinoline alkaloid)인 버버린(berberine)을 대사 과정으로 변환하며 [106], 인삼의 주요 생물 활성 요소인 진세노사이드(ginsenoside)를 사이토크롬 P-450의 기능을 저해하는 대사산물로 바꿔 숙주의 제노바이오틱스 대사에 영향을 준다 [107]. 이러한 치료약은 약품과 같은 정도로 조절 받지 않으므로, 이들의 작용 양식은 일반적으로 잘 규명되지 않았다. 장 미생물이 이러한 화합물을 처리하는 방식을 밝히는 일은 그 효과를 근본적으로 이해하는 데 상당히 기여할 수 있다.


장 미생물성 생체 변환이 무르익다: 최근 사례 연구

장 미생물성 제노바이오틱스 대사의 생물학적 중요성을 해독하려는 시도는 이러한 변환에 대한 우리의 이해 부족 때문에 가로막혀 있었다. 비록 장 미생물이 처리하는 제노바이오틱스 섭취와 건강 상태 사이에 많은 관련이 있지만, 우리는 이러한 활성의 환자 집단 내 분포에 대해 제한적인 정보만 가지고 있다. 대사 기능은 미생물 계통과 직접적인 관련이 없으며 심지어 같은 종(種) 내에서도 품종에 따른 차이가 상당한데 [108], 이러한 상황 때문에 장 미생물상의 구성만을 평가해서 얻은 정보가 제한된다. 잠재적 제노바이오틱스 대사 기전 사이의 차이를 발견했다고 주장하는 대단위 메타유전체 분석은 [109, 110] 예상되는 활성의 변화를 뒷받침하는 실험적 증거를 제시한 적이 없다. 장 미생물성 대사가 사람의 건강에 어떻게 영향을 미치는지 밝히기 위해, 관심 있는 기능을 유전자와 효소에 연결하는 것이 중요하다. 최근 연구는 최신 기술과 전통적 방법의 조합이 기능 분석을 어떻게 가능하게 할 수 있는지 보여주고 있다. 이러한 사례는 또한 장 미생물성 제노바이오틱스 대사의 분자생물학적 이해가 건강 증진을 이해 이러한 활성을 다루는 데 어떻게 도움을 줄 수 있는지 보여주고 있다.


다이곡신: 약물 대사를 위한 예측 생물표지의 확인

(foxglove 또는 한국에서는 디기탈리스라고도 불리는) Digitalis purpurea 식물 추출액은 230년도 더 이전에 처음으로 (울혈성 심부전증[congestive heart failure]인) “수종(水腫)”을 치료하기 위해 사용되었다 [111]. Digitalis의 활성 구성 성분은 심장의 글라이코사이드 다이곡신(digoxin)으로, 심장 근육세포의 Na+/K+ ATPase를 저해해 칼슘 유입을 일으켜 심장 수축을 증대시킨다. 다이곡신은 매우 협소한 치료 범위를 나타내므로, 독성을 피하기 위해 세심한 관찰을 필요로 한다. 다이곡신을 섭취한 환자 가운데 10% 이상이 α,β-불포화 락톤(α,β-unsaturated lactone)의 환원으로 생성된 비활성 대사산물인 다이하이드로다이곡신(dihydrodigoxin)을 높은 수치로 배출한다 [그림 1A]. 다이곡신을 항생제와 함께 주입하면 다이하이드로다이곡신 생성이 줄거나 사라졌기 때문에, 초기 연구는 장 미생물상을 약물 비활성의 원인으로 지목했다 [112]. 더욱이, 다이하이드로다이곡신을 배출하는 사람의 대변 표본이 다이곡신을 대사 과정으로 완전히 변환하는 것으로 나타났다. 뒤 이은 다이곡신 대사 미생물 분리 작업으로 (나중에 Eggerthella lenta로 다시 명명되는) Eubacterium lentum이라는 단일 생명체가 관련이 있는 것으로 밝혀졌다 [113]. 하지만 E. lenta는 다이하이드로다이곡신을 배출하지 않는 환자에서도 발견되었는데, 이러한 사실은 이 종 자체가 존재하는 것 만으로는 활성을 예측할 수 없음을 뜻한다.



그림 1 | 심장의 약물 대사를 예측하는 장 미생물성 유전자 (A) E. lenta의 환원적 대사로 심장의 약물 비활성이 나타난다 (B) 세포배양 기반 연구, 시퀀싱 및 생물정보학 연구가 사람의 다이곡신 대사와 관련된 미생물 유전자를 발견하는 데 도움이 되었다.



비록 다이곡신 대사에서 E. lenta의 역할이 수십년동안 평가되어왔지만, 미생물체 배양의 어려움과 유전학적 도구의 부재가 이러한 변환을 이해하고자 하는 노력을 가로막았다. 가장 최근에, 턴보(Turnbaugh)와 그의 동료가 RNA 시퀀싱(RNA-seq)과 비교 유전체학을 이용해 다이곡신을 대사 과정으로 변환하는 E. lenta에만 존재하는 다이곡신 유도성 유전자 클러스터를 밝혔다 [37] [그림 1B]. 이들 미생물체의 심장 글라이코사이드 리덕테이즈 (cgr) 오페론(operon)은 무기호흡에 관여하는 박테리아성 리덕테이즈를 닮은 두 개의 단백질을 인코드 한다. 생물정보학 분석에 따르면 세포막에 붙어 있는 사이토크롬 Cgr1이 일련의 헴(heme)을 통해 다이곡신을 다이하이드로다이곡신으로 바꾼다고 예측되는 플라빈 의존적 리덕테이즈(flavin-dependent reductase)인 Cgr2로 전자를 전달한다. cgr 유전자의 존재는 E. lenta 품종에 의한 다이곡신 환원과 상관관계에 있다. 더욱이, E. lenta 품종과 단일 연관된 무균 생쥐를 사용한 실험과 사람의 대변 표본을 이용한 배양 실험에 따르면 이들 유전자가 다이곡신 비활성을 위한 유용한 생물지표가 될 수 있는 것으로 나타난다 [37]. 결과적으로, cgr 유전자 발현에 영향을 주는 조건을 안다면 생체 내 다이곡신 신진대사를 환원하는 섭식 간섭 계획에 성공적으로 정보를 알려줄 수 있었다 [37]. 전체적으로, 이 작업은 추가적으로 유도 가능한 미생물성 신진대사 활성 연구를 일반화할 수 있는 접근법을 기술했다.


콜린: 폭넓게 분포한 질병 관련 활성을 밝히기

장 미생물은 육류, 달걀 및 우유에서 발견되는 필수 영양분인 콜린을 산소 없이 TMA로 바꾸며, 간에서 FMO가 TMA를 트라이메틸아민 N-옥사이드(trimethylamine N-oxide; 이하 TMAO)로 변환한다 [그림 2A]. 이러한 공동 대사 기전은 심장질환 같은 사람 질병 몇몇의 원인이 된다 [58, 59]. 화학적으로 유도되어 합리적으로 유전체에서 발굴하려는 노력은 궁극적으로 이러한 과정을 조정하는 유전자와 효소를 발견했다 [그림 2B] [114]. (에탄올아민 암모니아-라이에이즈라고 불리는) B12 의존적 래디컬 효소가 촉친하는 변환인 에탄올아민(ethanolamine) 이용의 첫 번째 단계를 닮은 C-N 결합 절단 반응으로 콜린 발효는 시작한다. 이러한 기전이 특정 반응을 공유한다고 가정해서, 우리는 콜린을 대사하고 동물과 관련된 품종이며 감염원 Salmonella enterica에서 에탄올아민을 분해한다고 알려진 효소의 동족체가 있는지를 Desulfovibrio desulfuricans의 유전체에서 조사했다. 이러한 분석으로 콜린 이용 (cut) 유전자 클러스터 및 콜린을 TMA와 아세트알데하이드로 전환하는 GRE인 CutC를 밝혔다 [46, 114, 115].



그림 2 | 식이성 콜린을 질병 관련 대사산물로 전환하는 장 미생물성 효소 규명 (A) 콜린은 장 미생물-사람 공동 대사 기전을 통해 질병 관련 대사산물인 트라이메틸아민(TMA)과 트라이메틸아민 N-옥사이드(TMAO)로 변환된다. (B) 화학적으로 유도되어 합리적으로 유전체에서 발굴하려는 노력으로 장 미생물에 의한 혐기성 콜린 대사에 관여하는 효소의 확인 및 규명이 가능해졌다.



생화학적·구조생물학적 연구로 콜린의 트라이메틸암모늄(trimethylammonium)기와 상호작용하고 C-N 결합 절단을 조절하는 CutC의 활성 부위(active site) 잔기가 밝혀졌다 [46, 115]. 이러한 보존된 아미노산은 특정 GRE에 특이적이어서 계통적으로 다양한 수많은 사람 장 박테리아에서 cut 기전의 정확한 확인이 가능했다 [14]. TMA 생성을 줄이는 장 미생물 군집 설계 [116] 및 이 기전을 표적으로 하는 소분자 저해제 같은 [117] 생체 내 콜린 대사를 조절하는 치료가 CutC의 발견으로 도움을 받았다. 그러한 저해제는 TMA와 TMAO 생성에 관련된 질병을 치료하는 잠재적인 약품이 될 수 있다.


이리노테칸: 미생물상으로 조정되는 독성

이리노테칸(irinotecan; 또는 CPT-11)은 SN-38의 전구약물로서, 암 치료에 사용하는 국소 이성화 효소(topoisomerase) 저해제다 [그림 3A]. SN-38은 숙주 간 효소에 의해 글루큐러나이드화되어 비활성 결합체(SN-38G)로 변하고, 담즙 배설을 통해 장으로 들어간다. 장 박테리아성 β-글루키어라너데이즈(β-glucuronidase) 효소는 대장에서 SN-38G를 가수분해해 활성 화학치료제로 재생성한다 [26]. 그 다음에 SN-38은 결장 상피세포로 침투해 장 손상과 심각한 설사를 유발하는데, 이것은 이 약물의 효과적인 사용을 제한하는 부작용이다.



그림 3 | 장 미생물성 효소 저해를 통한 약물의 재활성과 독성 차단 (A) 암 화학치료제인 SN-38의 글루큐러나이드화된 약물 결합체의 미생물성 절단은 장 내 약물 재활성화 및 독성을 유발한다. UDP, uridine diphosphate (B) 고속-대단위 스크리닝은 박테리아성 β- 글루키어라너데이즈에 대한 특정 저해제를 밝혀냈다. 이러한 화합물은 이리노테칸 대사와 관련된 소화관 독성을 완화한다. Et, ethyl.



장 박테리아성 β-글루키어라너데이즈의 기능 저해는 약물 재활성을 막기 위한 흥미로운 접근법이다. 이러한 효소는 공생균(commensal bacteria)에 널리 퍼져 있고 사람에게도 있어서, 저해재가 박테리아의 β-글루키어라너데이즈에 대해 선택적일 필요가 있으며 숙주세포와 다른 장 미생물에게 독성이 없어야 한다. 레딘보(Redinbo)와 그의 동료는 체외 대단위 스크리닝을 통해서 성공적으로 잠재적이고 선택적인 장 박테리아 β-글루키어라너데이즈의 저해제를 찾아냈다 [그림 3B] [26]. 이들 저해제는 다양하고 근거리 관계에 있는 장 박테리아에 대해서 효과적이지만 사람의 β-글루키어라너데이즈를 표적으로 삼지는 않았다. 구조 연구에 따르면 이들 화합물은 박테리아성 β-글루키어라너데이즈에 특이적인 활성 위치의 루프(loop)와 상호작용을 하는데, 이것은 이 저해제의 선택성을 설명한다. 이러한 저해제 가운데 한 종류를 생쥐에 투여한 결과, 장에서 SN-38의 재활성화를 막았고 그에 따른 독성도 막았다. 또다른 장 박테리아성 β-글루키어라너데이즈의 크리스탈 구조와 활성을 조사한 향후 연구에 따르면 글루쿠로닉산 당의 카르복실기와 상호작용하는 보존된 Asn-Lys 모티프를 밝혀냈다. 이러한 모티프는 다른 기질을 받아들이는 글라이코시데이즈에는 없는데, 이것은 시퀀싱 자료 모음에서 이들 효소를 밝히고 서로 다른 형태의 장 미생물에 대한 저해제의 영향을 밝히는 데 도움이 될 것이다 [23]. 박테리아성 β-글루키어라너데이즈는 많은 식이성 화합물과 약물에서 파생된 글루쿠로니드를 떼낼 수 있는데, 이들 효소의 저해제는 다른 치료 범위에서 유용할 수 있다 [27]. 특정 대사 활성을 조정함으로써 미생물 장 효소에 대한 소분자 저해제는 이런 복잡한 서식지에서 특정 변환 반응의 역할을 밝히는 데 도움을 줄 수 있으며, 미생물상을 표적으로 한 약물을 개발하는 데 뛰어난 출발점이 될 수 있다.


전망 그리고 도전

비록, 사람 장 미생물상이 제노바이오틱스 변환에서 하는 역할에 대한 우리의 인식은 과거에 비해 나아졌지만, 이들 반응을 생물학적으로 어떻게 적용할지에 대한 우리의 이해는 여전히 제한적이다. 미래의 도전은 알려진 대사 과정에 관여하는 생명체, 유전자 그리고 효소를 규명하는 데 있는데, 1) 중요하지만 현재 규명되지 않은 활성 및 2) 숙주와 미생물상 모두에 대해 이러한 화학 반응이 미치는 영향을 밝히는 것이다.


제노바이오틱스 대사를 미생물체, 유전자 그리고 효소에 연결하기

앞서 논의했던 대로, 장 미생물성 제노바이오틱스 대사에 대한 사례 대부분은 전체 장 군집과 관련해 있다. 인간 미생물군 유전체 프로젝트(Human Microbiome Project; 이하 HMP)의 표준 품종 같은 장 분리주에 대한 조사 [118] 또는 사람 대변 표본에서 (미생물을) 배양하는 것으로 특정 대사 능력을 지닌 개별 생명체를 확인할 수 있다. 안정적 동위원소 탐침(探針)(isotope probing), 형광 제자리 부합법(fluorescence in situ hybridization; 또는 FISH) 그리고 영상 질량 분석법(imaging mass spectrometry)과 같은 접근법으로 온전한 군집을 조사하는 것은 또한 특정 화합물을 대사 반응으로 처리하는 개별 세포를 찾는데 사용될 수 있다 [119]. 단일 세포 유전체학과 맞물려, 이러한 방법은 배양하기 어려운 미생물체와 관련된 활성 조사에 도움이 될 수 있다 [120]. (화학물질 또는 전이인자 돌연변이 생성[transposon mutagenesis] 및 활성 유도성 단백질 정제[activity-guided protein purification]와 같은) 전통적인 접근법과 (합리적 유전체 발굴[rational genome mining], 비교 유전체학[comparative genomics], RNA 시퀀싱, 그리고 기능 메타유전체학 같은) 최근 전략이 대사 활성과 유전자를 연결 짓는 데 이용될 수 있을 것이다 [37, 114, 121]. 하지만 많은 장 미생물을 위한 유전학적 도구가 부족하고 기능 규명에 이용할 수 있는 숙주의 종(種) 범위도 협소하기 때문에 이러한 목표를 향한 진전에 여전히 제약이 있다. 제노바이오틱스 분해에 필요한 화학 반응성을 이해하는 일은 다른 방법을 통해 얻은 결과를 해석해 합리적으로 해석하는 것뿐만 아니라 유전체 및 메타유전체 발굴에 정보를 제공하는 데 있어서도 중요하다. 또한, 생물적 환경 정화에 관여하는 병원체와 환경 관련 균주처럼, 효소와 대사 기전이 더 잘 연구된 미생물은 미생물군 유전체에 초점을 맞춰 발견하려는 노력에 단서를 제공할 수 있다.


앞에서 살핀 제노바이오틱스 대사의 사례는 아마도 장 군집에서 발생하는 변환의 일부만 나타낸 것일 수 있다. 사람을 대상으로 하는 대사체학(metabolomics, 代謝體學)은 현재 밝혀지지 않은 장 미생물성 대사 과정, 특히 다른 미생물과 숙주의 활성 또는 상호작용에 의존하는 변환 과정을 밝히는 데 핵심적인 역할을 할 것이다 [122].


미생물군 유전체에서 규명되지 않은 유전자를 제노바이오틱스 대사에 연결하기

우리는 사람 장 미생물군 유전체에 존재하는 규명되지 않고 주석도 달리지 않은 수많은 유전자를 조사함으로써 흥미로운 장 미생물 활성을 밝히리라 기대한다. 특히, HMP 대변 메타유전체의 유전자 가운데 86%가 알려진 대사 기전에 할당되지 않았으며 절반은 주석이 달리지도 않았다 [10]. 또한, 거대 효소 상위유전자군에 속하는 많은 구성원은 알려진 기능을 갖지 않으며, 전형적으로 주석이 잘못 달렸다. 효소 기능 발의(Enzyme Function Initiative)와 같은 공동의 노력은 단백질 서열 유사성 분석 및 유전체 인근 네트워크 분석(genome neighborhood network analysis), 대단위 리간드 도킹(high-throughput ligand docking) 및 구조 유전체학 같은 진일보한 생물정보학적·실험적 접근을 효소의 기능적 규명을 위해 이용한다 [123]. 이러한 방법은 아마도 상이한 기능을 지닐 수 있는 염기 서열을 강조하며, 그 특성이 규명되지 않은 효소를 대사 기전 및 기질에 연결하기 위한 맥락을 제시한다. 역으로, 알려진 제노바이오틱스 대사에 관여하는 화학반응을 이해함으로써 특정 효소의 상위유전자군을 추가적인 변환을 찾아내기 위한 시작점으로 정확히 찾아낼 수 있다.


알려진 효소와 상동관계가 없는 완전 새롭게 규명된 단백질은 훨씬 더 큰 어려움을 내놓기 때문에, 아마도 자동화 및 대단위 분석 포맷을 통합하는 새로운 접근법을 필요로 할 것이다. 그 동안에, 생태학적 맥락 (즉, 장 미생물군 유전체에서 효소 유전자의 양 및 분포) 및 제노바이오틱스에 대한 노출 같은 숙주의 건강 상태를 모두 고려함으로써 향후 연구를 위해 규명 안 된 단백질의 우선 순위를 결정하는 게 중요하다 [16, 124].


미생물성 대사 관련지식을 이용해 사람의 건강을 개선하기

장 미생물성 제노바이오틱스 변환이 숙주의 건강에 어떻게 영향을 주는지 밝히기 위해서는 모델 시스템과 동물 모델을 이용한 메커니즘 규명 실험에 임상 연구를 접목할 필요가 있다 [그림 4]. 이러한 노력 때문에 관심 있는 대사 활성을 위해 신뢰할 만한 진단표지가 되는 미생물 유전자 및/또는 대사산물을 찾아낼 필요가 생길 수 있다. 환자로부터 자료를 얻은 것이 특히 중요하며, 섭식 또는 제노바이오틱스에 대한 노출 영향을 건강 결과와 연결 지은 현존하는 역학 연구 결과를 장 미생물상의 관여와 함께 재조사해야만 한다.



그림 4 | 장 미생물성 제노바이오틱스 대사 이해의 잠재적 영향. (A) 임상 연구와 모델 시스템을 이용한 가설 기반 연구의 접목은 장 미생물성 제노바이오틱스 대사의 생물학적 중요성을 밝히는 데 필수적이다. 미생물성 변환에 대한 메커니즘적 이해를 숙주의 유전학 및 대사 관련 지식과 결합하는 것은 (B) 개인 맞춤형 영양학에 정보를 제공할 수 있고, (C) 독성 위험 평가를 개선할 수 있으며, (D) 개인 맞춤형 의학을 가능케 할 수 있다.



식품은 확실히 사람 건강에서 주춧돌 역할을 한다. 비록 섭식 양상과 건강 결과를 연결하는 많은 역학 연구가 상충되는 결과를 내놓을지라도, 장 미생물성 대사 능력을 고려한 연구는 거의 없다. 장 미생물이 식이성 요소를 어떻게 처리하는지를 분자생물학적 수준에서 포괄적으로 이해하는 것은 “기능성 식품” 또는 프리바이오틱스(prebiotics)의 합리적 이용으로 대사 질환 및 영양실조 같은 조건을 처치하는 데 필수적이다. 또한, 이러한 지식은 개인 맞춤형 영양학에 정보를 제공해, 환자의 신진대사 상태 및 장 미생물상에 따라 식품이 개별적으로 주문 제작이 가능하도록 할 수 있다 [그림 4B] [125].


섭식 연구와 비슷하게, 오염물질에 대한 노출을 건강 결과와 관련 지으려는 시도도 부분적으로는 미생물성 대사 활성의 차이 때문에 발생할 수 있는 상충되는 결과를 때때로 내놓는다 [126]. 산업용 화학물질과 환경 오염물질의 독성을 바꾸는 장 미생물성 효소는 이들 화합물에 노출된 집단 사이에서 독성 위험 평가에 대한 정보를 제공할 수 있는 생물지표 역할을 할 수 있다 [그림 4C]. 또한, 오염된 환경의 생물적 환경 정화와 동일하게, 장 미생물성 대사를 이용해 체내에서 해로운 화합물을 제거하며 질병을 막는 데 도움이 되는 것도 가능해질 수 있다 [127].


마지막으로, 장 미생물의 약물 변환 방식에 대한 지식은 신약 개발, 임상 시험 설계 및 임상 실행에 한층 더 통합되어야만 한다. 어느 작용기가 미생물성 대사로 잘 처리되는지 이해할 수 있다면 의화학자가 (신약을 개발할 때) 이러한 구조적 특징을 피하거나 또는 전구약물에 집어넣음으로써 소화관에서 선택적으로 활성화하는 게 가능해진다 [38, 39]. 또한, 해로운 대사 활성을 조정하는 장 미생물성 효소가 새로운 종류의 약물 표적이 될 수도 있다. 마지막으로, 의사가 약물을 처방하기 전에 (이 약물이) 해로운지 또는 유익한지 판단할 수 있게 함으로써 장 미생물성 대사에 관한 지식은 임상 시험 계획 및 임상 실행을 준비할 수 있게 한다 [그림 4D]. 궁극적으로, 개인 맞춤형 의학은 사람 집단 내의 특정 미생물성 대사 기능의 분포를 더 잘 이해하는 데 필요할 것이다.


결론

사람의 장 미생물상 연구가 직면하는 주요 도전은 이러한 군집에 속한 미생물체와 유전자를 분류하는 작업을 넘어서 이들이 숙주의 건강에 미치는 영향 근저에 있는 메커니즘을 밝힐 필요가 있다는 것이다. 섭취된 화합물의 화학구조를 바꿈으로써 장 미생물은 음식, 오염물질 그리고 약물의 숙주의 생리 작용에 대한 영향을 조정할 수 있다. 개별적 차이는 연구에 있어서 주요한 어려움으로 남아 있으며, 비록 그러한 대사 활성의 많은 부분이 확인되었지만, 여전히 생명체, 유전자, 그리고 효소와 연결된 것은 거의 없다. 앞으로 나아가기 위해, 효소 발견과 그 기능을 규명하기 위한 노력을 장 미생물성 제노바이오틱스 대사 연구로 편입할 필요가 있다. 오로지 이러한 과정을 분자생물학적으로 이해했을 때에만, 이러한 군집의 주목할 만한 화학적 능력을 균형 있게 이용해 사람 건강을 개선할 수 있다.


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